Pembrolizumab y cabozantinib en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene un diagnóstico histológico o citológico de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, orofaringe, senos paranasales, hipofaringe, nasofaringe o laringe; El carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido en el ganglio linfático cervical puede incluirse solo si el estado del virus del papiloma humano (VPH) es positivo
• Los pacientes deben tener enfermedad refractaria, recurrente o metastásica, que se considera inoperable
• En caso de que los pacientes hayan recibido tratamiento sistémico previo en el entorno definitivo o metastásico, se debe documentar la progresión de la enfermedad después del tratamiento previo; esto puede ser en el entorno recurrente o metastásico o en el entorno concurrente
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 según lo determinado por el investigador
• Se permite como máximo un régimen previo de radioterapia, curativa o paliativa, en cabeza y cuello; si la radiación se combina con quimioterapia, debe transcurrir un mínimo de 4 meses entre el final de la radioterapia y el registro; si la radiación se administra sola, debe transcurrir un mínimo de 8 semanas entre el final de la radioterapia y el registro; debe transcurrir un mínimo de 3 semanas entre la radiación previa a otras áreas y el registro; las áreas de tratamiento deben curarse sin secuelas de la radioterapia (RT) que predispongan a la formación de fístulas
• El sujeto se ha sometido a una evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad, por ejemplo, mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), gammagrafía ósea o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC, según corresponda, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Recuperación a la línea de base o ≤ grado 1 Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión (v.) 4.0 de toxicidades relacionadas con tratamientos previos, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm³ sin apoyo del factor estimulante de colonias
• En los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: Plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Dentro de los 7 días antes de la primera dosis de cabozantinib: Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: Bilirrubina ≤ 1,5 x el límite superior normal (ULN); para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dl
• En los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
• En los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min; para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault
• En los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,0 x LSN
• Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: Lipasa < 2,0 veces el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Dentro de los 7 días antes de la primera dosis de cabozantinib: Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1
• En los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos ≥ límite inferior normal (LLN)
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. también se utilizan anticonceptivos; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección; las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa); sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tienen carcinoma de células escamosas VPH negativo de origen primario desconocido en el ganglio linfático cervical
• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 4 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con cabozantinib o pembrolizumab
• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado institucional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel)

  • Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (< 1 mg/día) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas; Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Sangrado GI clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
• El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección;
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito;

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • angina de pecho inestable;
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas;
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
      • Infarto de miocardio;

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica

    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización

      • Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la aleatorización. Tampoco hay fístula preexistente en el área de la cabeza y el cuello; sin osteonecrosis de mandíbula preexistente (ONM)
  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio
• Cirugía mayor dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; la cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles

• Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Se deben realizar tres electrocardiografías (ECG) para determinar la elegibilidad; si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• Hembras gestantes o lactantes
• Incapacidad para tragar tabletas intactas o incapacidad para tomar pembrolizumab o cabozantinib
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio
• Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas previas deben haber sido tratados con intención curativa y deben haber permanecido libres de enfermedad durante 1 año después del diagnóstico; Los pacientes con antecedentes de carcinoma de células escamosas o basal de la piel o cáncer de cuello uterino in situ deben haber recibido un tratamiento curativo.