Pembrolizumab og Cabozantinib hos pasienter med hode- og nakkeplateepitelkreft

Inklusjonskriterier:

• Personen har en histologisk eller cytologisk diagnose av plateepitelkarsinom i munnhulen, orofarynx, paranasale bihuler, hypopharynx, nasopharynx eller larynx; plateepitelkarsinom av ukjent primær i cervikal lymfeknute kan bare inkluderes hvis statusen for humant papillomavirus (HPV) er positiv
• Pasienter må ha refraktær, tilbakevendende eller metastatisk sykdom, som anses å være inoperabel
• I tilfelle pasienter mottok tidligere systemisk terapi innenfor den definitive eller metastatiske setting, må sykdomsprogresjon dokumenteres etter tidligere terapi; dette kan være i tilbakevendende eller metastatisk setting eller i samtidig setting
• Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 som bestemt av etterforskeren
• Maksimalt ett tidligere strålebehandlingsregime, kurativt eller palliativt, til hode og nakke er tillatt; dersom strålingen kombineres med kjemoterapi, må det gå minimum 4 måneder mellom avsluttet strålebehandling og registrering; dersom strålingen gis alene, må det gå minimum 8 uker mellom avsluttet strålebehandling og registrering; det må gå minst 3 uker mellom forutgående stråling til andre områder og registrering; behandlingsområder bør helbredes uten følgevirkninger fra strålebehandling (RT) som kan disponere for fisteldannelse
• Pasienten har hatt en vurdering av alle kjente sykdomssteder, f.eks. ved datastyrt tomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI), beinskanning eller positronemisjonstomografi (PET)/CT-skanning etter behov, innen 28 dager før første dose av cabozantinib
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Emnet har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v.)4.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm³ uten støtte for kolonistimulerende faktor
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Blodplater ≥ 100 000/mm³
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); for personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min; for estimering av kreatininclearance, bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 x ULN
• Innen 7 dager før den første dosen av cabozantinib: Lipase < 2,0 x øvre normalgrense og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1
• Innen 7 dager før første dose av cabozantinib: Serumfosfor, kalsium, magnesium og kalium ≥ nedre normalgrense (LLN)
• Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert dokumentet for informert samtykke
• Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også; alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er)
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening; kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi); Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, eggstokksuppresjon eller andre årsaker

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har HPV-negativ plateepitelkarsinom av ukjent primær i cervikal lymfeknute
• Pasienten har mottatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelsescellegift) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 4 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen
• Tidligere behandling med cabozantinib eller pembrolizumab
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling; systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen; personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av studiebehandlingen
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen; kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start av studiebehandlingen
• Personen har protrombintid (PT)/institusjonell normalisert ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulasjon i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin- og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel)

  • Merk: Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer), lavdose warfarin (< 1 mg/dag) og lavdose, lavmolekylære hepariner (LMWH) er tillatt; antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos personer som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant GI-blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av ≥ 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pasienten har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening;
    • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen;
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom;

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • ustabil angina pectoris;
      • Klinisk signifikante hjertearytmier;
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), eller annen iskemisk hendelse);
      • Hjerteinfarkt;

  • GI-forstyrrelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

    • Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp

    • Abdominal fistel, GI-perforering, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering

      • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før randomisering. Heller ingen eksisterende fistel i hode- og nakkeområdet; ingen eksisterende osteonekrose i kjeven (ONJ)
  • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse
• Større operasjon innen 12 uker før den første dosen av studiebehandlingen; fullstendig sårheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før første dose av studiebehandlingen; mindre kirurgi (inkludert ukompliserte tannekstraksjoner) innen 28 dager før første dose av studiebehandling med fullstendig sårheling minst 10 dager før første dose studiebehandling; personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert

• Korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 500 msek innen 1 måned før første dose av studiebehandling

  • Tre elektrokardiografi (EKG) må utføres for å avgjøre kvalifisering; hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 msek, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge intakte tabletter eller manglende evne til å ta pembrolizumab eller cabozantinib
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene
• Pasienter med en historie med annen tidligere malignitet må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og må ha vært sykdomsfrie i 1 år etter diagnosen; pasienter med tidligere plateepitel- eller basalkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft må ha blitt behandlet kurativt