健康成人静脉注射人单克隆抗体 VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 的安全性和药代动力学
VRC 608：人类单克隆抗体 VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 的安全性和药代动力学的 I 期、开放标签、剂量递增研究，对健康成人进行静脉内给药
背景：
埃博拉病毒是一种主要在西非感染并导致死亡的病毒。 目前尚无治疗或预防方法，但正在研究几种药物。 研究人员希望在未接触埃博拉病毒的健康人群中测试药物 MAb114，看看它是否可以用于未来感染者的埃博拉治疗。 该试验不会让志愿者接触埃博拉病毒。
目标：
了解 MAb114 是否安全以及人体对此有何反应。
合格：
体重 220.5 磅或以下的 18-60 岁健康成年人
设计：
参与者将根据 NIH 11-I-0164 协议进行筛选：
- 病史
- 体检
- 血液或尿液检查
参与者将进行第一次 8 到 10 小时的访问。 他们将通过静脉输注获得 MAb114。 为此，将在手臂静脉中放置一根细管。 他们可能会在另一只手臂上插一根静脉输液管来采集血液。 输液前后会多次抽血。 参与者可能会进行尿检。
参与者在获得 MAb114 后将获得一个温度计来检查他们的体温 3 天。 他们将记录他们的最高体温和任何症状。
参与者将在 6 个月内进行大约 14 次研究访问。 在每次访问中，他们将被抽血并检查是否有任何健康变化。 他们将谈论他们的感受以及他们是否服用了任何药物。
在 6 个月结束时，参与者可能会被邀请参加另一项后续样本收集研究。
研究概览
详细说明
VRC 608：人类单克隆抗体 VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 的安全性和药代动力学的 I 期、开放标签、剂量递增研究，对健康成人进行静脉内给药
研究设计：VRC 608 是第一个检查单克隆抗体 (MAb) VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 的安全性、耐受性和药代动力学的人体 I 期研究。 MAb114 将作为单剂给药。 假设是：1) 通过静脉 (IV) 途径向健康成人施用 MAb114 是安全的； 2) MAb114 可在具有可定义半衰期的人血清中检测到。 主要目标是评估 MAb114 在健康成人中的安全性和耐受性。 次要目标将评估 MAb114 的药代动力学和检测对 MAb114 的抗药抗体反应的潜力。
产品描述：MAb114 是一种靶向扎伊尔埃博拉病毒 (EBOV) 糖蛋白 (GP) 的人 IgG1 MAb。 它由 VRC/NIAID/NIH 开发，并在 Cook Pharmica LLC d.b.a. 制造。 Catalent Indiana, LLC（布卢明顿，印第安纳州）符合现行良好生产规范 (cGMP) 规定。 MAb114 以玻璃瓶中的冻干产品形式提供，每瓶 400 毫克，目标过量填充至每瓶 425 毫克。
受试者：最多 30 名 18-60 岁的健康成年人。
研究计划：这是一项开放标签、剂量递增的 MAb114 研究，通过静脉输注以 5、25 和 50 mg/kg 的剂量（第 1-3 组）给药。 登记将从最低剂量组开始。 在每组第一次使用产品后，研究团队将等待至少 3 天，然后再向同一组中的第二个受试者使用 MAb114。 将进行剂量递增评估，以确保安全数据支持继续使用更高剂量。 将使用 3 天日记评估产品给药后的主动反应原性。 安全性评估将包括在整个研究的规定时间点对血清血液学和化学参数进行临床观察和监测。
- 第一组：3个科目； 5 毫克/千克静脉注射
- 第 2 组：5 个科目； 25 毫克/千克静脉注射
- 第 3 组：10 个科目； 50 毫克/千克静脉注射
总计* 18 个科目
- 至少将招收 18 名受试者。 如果安全性或药代动力学 (PK) 评估需要额外的受试者，则允许最多招募 30 名受试者。
研究持续时间：研究产品给药后将跟踪受试者 24 周。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
志愿者必须满足以下所有条件：
- 能够并愿意完成知情同意过程。
- 可用于临床随访直至最后一次研究访问。
- 18至60岁。
- 总体健康状况良好，无临床意义的病史。
- 愿意采集、无限期保存并用于研究目的的血样。
- 能够提供令研究临床医生满意的身份证明以完成注册过程。
- 入组前 84 天内体格检查无临床显着发现。
在入组前 84 天内具有符合以下标准的筛选实验室值：
- 白细胞 (WBC) 2,500-12,000/mm^3
- WBC 差异在机构正常范围内或由首席研究员 (PI) 或指定人员批准陪同
- 血小板 = 125,000 - 400,000/mm^3
- 血红蛋白在机构正常范围内或伴随 PI 或指定人员批准
- 肌酐小于或等于 1.1 x 正常上限 (ULN)
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 小于或等于 1.25 x ULN
- 食品和药物管理局 (FDA) 批准的检测方法对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染呈阴性
- 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 和丙型肝炎病毒抗体 (HCV Ab) 均为阴性
适用于有生育能力的妇女的标准：
- 如果女性具有生育潜力并且与男性伴侣性活跃，那么她同意从研究登记到最后一次研究访问期间使用有效的节育手段，或者与进行过输精管切除术的伴侣保持一夫一妻制.
- 入组和产品给药当天人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 妊娠试验（尿液或血清）呈阴性。
排除标准：
如果符合以下一项或多项条件，志愿者将被排除在研究参与之外：
- 先前收到许可或研究单克隆抗体或埃博拉疫苗。
- 重量 >100 公斤。
- 在入组前有全身性荨麻疹、血管性水肿或过敏反应的任何严重过敏反应史，并且在研究期间有合理的复发风险。
- 没有很好控制的高血压。
- 正在哺乳或计划在参与研究期间怀孕的女性。
- 在入组前 28 天内收到任何研究性研究产品。
- 研究者认为会危及志愿者的安全或权利的任何其他慢性或有临床意义的医疗状况，包括但不限于：I 型糖尿病、慢性肝炎；或具有临床意义的以下形式：药物或酒精滥用、哮喘、自身免疫性疾病、精神疾病、心脏病或癌症。
- 经医生诊断的出血性疾病（例如 因子缺乏、凝血功能障碍或需要特殊预防措施的血小板紊乱）或肌肉内 (IM) 注射或抽血时出现明显瘀伤或出血困难。
- 使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或其他潜在的肾毒素。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组：5 mg/kg IV
第 1 组受试者在第 0 天以 5 mg/kg 的剂量接受单次 IV 输注人单克隆抗体 (MAb)、VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114)。
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VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 是一种人免疫球蛋白 (IgG1) 单克隆抗体 (MAb)，靶向扎伊尔埃博拉病毒 (EBOV) 糖蛋白 (GP)。
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实验性的：第 2 组：25 mg/kg IV
第 2 组受试者在第 0 天以 25 mg/kg 的剂量接受单次 IV 输注人单克隆抗体 (MAb)、VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114)。
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VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 是一种人免疫球蛋白 (IgG1) 单克隆抗体 (MAb)，靶向扎伊尔埃博拉病毒 (EBOV) 糖蛋白 (GP)。
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实验性的：第 3 组：50 mg/kg IV
第 3 组受试者在第 0 天以 50 mg/kg 的剂量接受单次 IV 输注人单克隆抗体 (MAb)、VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114)。
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VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) 是一种人免疫球蛋白 (IgG1) 单克隆抗体 (MAb)，靶向扎伊尔埃博拉病毒 (EBOV) 糖蛋白 (GP)。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在产品给药期间经历输液反应的受试者人数
大体时间：大约 30 分钟的产品管理
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可能的输液反应症状：异常疲倦/感觉不适、肌肉酸痛、头痛、寒战、寒战、恶心、发烧、关节痛、荨麻疹/皮疹和瘙痒。
如果由于反应原性原因减慢或停止给药，也会收集信息。
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大约 30 分钟的产品管理
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产品给药后 3 天内报告全身反应性体征和症状的受试者人数
大体时间：产品给药后 3 天
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研究产品给药后，受试者在日记中记录了 3 天的全身反应原性症状。
引起的全身症状包括：异常疲倦/感觉不适、肌肉酸痛、头痛、发冷、恶心、发烧和关节痛。
受试者每天记录最高测量温度。
临床医生与受试者一起查看日记并收集 3 天内未解决的任何症状的解决信息。
如果受试者表示在报告期间经历过任何严重程度的症状，则受试者针对最严重程度的每种症状计数一次。
报告的“任何全身症状”的数量是经历任何全身症状的受试者的数量，如报告的最严重程度。
在没有进行归因评估的情况下记录了主动反应原性。
分级由用于分级成人和儿童不良事件严重程度的艾滋病表 2.1 版完成。
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产品给药后 3 天
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产品给药后 7 天内报告局部反应性体征和症状的受试者人数
大体时间：产品给药后 7 天
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局部反应原性症状由临床医生评估和记录。
引起的局部症状包括产品给药部位的疼痛/压痛、肿胀、发红、瘀伤和瘙痒（发痒）。
临床医生在完成给药后的产品给药当天以及给药后第 1、2 和 7 天评估研究产品给药部位的局部症状。
如果受试者在报告期间经历过任何严重程度的症状，则针对最严重程度的每种症状计算一次受试者。
如果出现症状，临床医生会收集 7 天内未解决的任何症状的解决信息。
报告的“任何局部症状”的数量是报告任何局部症状的受试者数量，如报告的最严重程度。
在没有归因评估的情况下记录了主动反应原性。
分级由用于分级成人和儿童不良事件严重程度的艾滋病表 2.1 版完成。
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产品给药后 7 天
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报告 1 项或多项主动提供的非严重不良事件的受试者人数
大体时间：产品给药后 24 周
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从第 0 天研究产品给药到产品给药后 28 天期间收集的主动不良事件 (AE)。 在产品给药后 24 周到最后一次预期研究访问的指定时间段之后，仅收集新的慢性疾病作为主动提供的 AE。 报告的数量是在报告期间经历过至少一次 AE 的受试者数量。 使用最严重的事件对多次经历同一事件的受试者进行一次计数。 AE 和产品之间的关系由研究者根据他或她的临床判断和相关的协议特定定义进行评估 - AE 可能与研究产品相关且不相关 - 有合理的可能性AE 与研究产品相关的可能性不大。 |
产品给药后 24 周
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报告严重不良事件的受试者人数
大体时间：产品给药后 24 周
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在第 0 天研究产品给药至产品给药后 24 周期间收集的严重不良事件 (SAE)。
由成人和儿童不良事件严重程度分级艾滋病表 2.1 版进行分级。
SAE 和产品之间的关系由研究者根据他或她的临床判断和相关的协议特定定义进行评估 - 有合理的可能性 SAE 可能与研究产品相关和不相关 -不存在 SAE 与研究产品相关的合理可能性。
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产品给药后 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MAb114 的最大观察血清浓度 (Cmax)
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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Cmax 是 MAb114 给药后达到的峰值血清浓度；它被确定为每个研究组的汇总药代动力学 (PK) 曲线上的最大值。
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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MAb114 达到最大观察血清浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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Tmax 是 MAb114 给药后达到 Cmax 所需的时间；它是根据每个研究组的汇总 PK 曲线确定的。
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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MAb114 的平均血清浓度
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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给药剂量组的个体受试者 MAb114 血清浓度的平均值
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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MAb114 的总体 IV 半衰期 (T1/2)
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-56 天
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半衰期 (T1/2) 是药物从血清中消除一半所需的时间。
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-56 天
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曲线下面积 (AUC0-28D)
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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AUC0-28D 表示 MAb114 给药后 28 天内的总药物暴露量；它是根据每组的汇总 PK 曲线确定的。
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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稳态分布容积 (Vd)
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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包含与血浆中观察到的浓度相同的给药总量所需的理论体积。
它表示药物分布在身体组织而不是血浆中的程度，并根据每个研究组的 PK 曲线计算。
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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MAb114 清除率
大体时间：输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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MAb114 消除率除以血浆 MAb114 浓度；根据每个研究组的汇总 PK 曲线确定。
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输注前（基线）、输注结束（0 小时）、输注后 1 小时、3 小时、6 小时、24 小时、48 小时和 7-28 天
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对 MAb114 产生抗药性抗体的受试者人数
大体时间：输注后第 28 天和第 56 天
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MAb114 给药后 28 天和 56 天收集的血清样本
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输注后第 28 天和第 56 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Martin R Gaudinski, M.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Corti D, Misasi J, Mulangu S, Stanley DA, Kanekiyo M, Wollen S, Ploquin A, Doria-Rose NA, Staupe RP, Bailey M, Shi W, Choe M, Marcus H, Thompson EA, Cagigi A, Silacci C, Fernandez-Rodriguez B, Perez L, Sallusto F, Vanzetta F, Agatic G, Cameroni E, Kisalu N, Gordon I, Ledgerwood JE, Mascola JR, Graham BS, Muyembe-Tamfun JJ, Trefry JC, Lanzavecchia A, Sullivan NJ. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1339-42. doi: 10.1126/science.aad5224. Epub 2016 Feb 25.
- Misasi J, Gilman MS, Kanekiyo M, Gui M, Cagigi A, Mulangu S, Corti D, Ledgerwood JE, Lanzavecchia A, Cunningham J, Muyembe-Tamfun JJ, Baxa U, Graham BS, Xiang Y, Sullivan NJ, McLellan JS. Structural and molecular basis for Ebola virus neutralization by protective human antibodies. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1343-6. doi: 10.1126/science.aad6117. Epub 2016 Feb 25.
- Gaudinski MR, Coates EE, Novik L, Widge A, Houser KV, Burch E, Holman LA, Gordon IJ, Chen GL, Carter C, Nason M, Sitar S, Yamshchikov G, Berkowitz N, Andrews C, Vazquez S, Laurencot C, Misasi J, Arnold F, Carlton K, Lawlor H, Gall J, Bailer RT, McDermott A, Capparelli E, Koup RA, Mascola JR, Graham BS, Sullivan NJ, Ledgerwood JE; VRC 608 Study team. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and immunogenicity of the therapeutic monoclonal antibody mAb114 targeting Ebola virus glycoprotein (VRC 608): an open-label phase 1 study. Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):889-898. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30036-4. Epub 2019 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 May 30;395(10238):1694.
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研究主要日期
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初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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首次发布 (实际的)
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