Segurança e farmacocinética de um anticorpo monoclonal humano, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), administrado por via intravenosa a adultos saudáveis
VRC 608: Um estudo de fase I, aberto, escalonamento de dose da segurança e farmacocinética de um anticorpo monoclonal humano, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), administrado por via intravenosa a adultos saudáveis
Fundo:
O Ebola é um vírus que infectou e matou pessoas principalmente na África Ocidental. Não há tratamento ou prevenção para ela, mas várias drogas estão sendo estudadas. Os pesquisadores querem testar o medicamento MAb114 em pessoas saudáveis não expostas ao Ebola para ver se ele pode ser usado para o tratamento do Ebola em pessoas infectadas no futuro. Este estudo não exporá os voluntários ao vírus Ebola.
Objetivos.
Para ver se o MAb114 é seguro e como o corpo de uma pessoa responde a ele.
Elegibilidade:
Adultos saudáveis de 18 a 60 anos que pesam 220,5 libras ou menos
Projeto:
Os participantes serão rastreados sob o protocolo NIH 11-I-0164 com:
- Histórico médico
- Exame físico
- Exames de sangue ou urina
Os participantes terão uma primeira visita de 8 a 10 horas. Eles receberão MAb114 por infusão IV. Para isso, um tubo fino será colocado em uma veia do braço. Eles podem obter uma linha intravenosa no outro braço para coletar sangue. O sangue será coletado várias vezes antes e depois da infusão. Os participantes podem fazer um teste de urina.
Os participantes receberão um termômetro para verificar sua temperatura por 3 dias após receberem o MAb114. Eles registrarão sua temperatura mais alta e quaisquer sintomas.
Os participantes terão cerca de 14 visitas de estudo ao longo de 6 meses. Em cada visita, eles terão sangue coletado e serão verificados quanto a quaisquer alterações de saúde. Eles falarão sobre como estão se sentindo e se tomaram algum medicamento.
Ao final dos 6 meses, os participantes podem ser convidados a participar de outro estudo para coleta de amostras de acompanhamento.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
VRC 608: Um estudo de fase I, aberto, escalonamento de dose da segurança e farmacocinética de um anticorpo monoclonal humano, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), administrado por via intravenosa a adultos saudáveis
Desenho do estudo: VRC 608 é o primeiro estudo de Fase I em humanos para examinar segurança, tolerabilidade e farmacocinética do anticorpo monoclonal (MAb), VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114). O MAb114 será administrado em dose única. As hipóteses são: 1) a administração de MAb114 a adultos saudáveis será segura por via intravenosa (IV); e 2) MAb114 será detectável em soros humanos com uma meia-vida definível. Os objetivos primários são avaliar a segurança e tolerabilidade do MAb114 em adultos saudáveis. Os objetivos secundários avaliarão a farmacocinética do MAb114 e o potencial para detectar uma resposta de anticorpo antidroga ao MAb114.
Descrição do produto: MAb114 é um MAb IgG1 humano direcionado para a glicoproteína (GP) do Zaire ebolavirus (EBOV). Foi desenvolvido pelo VRC/NIAID/NIH e fabricado na Cook Pharmica LLC d.b.a. Catalent Indiana, LLC (Bloomington, IN) sob os regulamentos atuais de Boas Práticas de Fabricação (cGMP). O MAb114 é fornecido como um produto liofilizado em um frasco de vidro a 400 mg por frasco com enchimento alvo de 425 mg por frasco.
Sujeitos: Até 30 adultos saudáveis, de 18 a 60 anos de idade.
Plano de estudo: Este é um estudo aberto de escalonamento de dose de MAb114 administrado por infusão IV em dosagens de 5, 25 e 50 mg/kg (Grupos 1-3). A inscrição começará com o grupo de dose mais baixa. Após a administração do primeiro produto em cada grupo, a equipe do estudo esperará pelo menos 3 dias antes de administrar o MAb114 a um segundo sujeito do mesmo grupo. As avaliações de escalonamento de dose ocorrerão para garantir que os dados de segurança suportem o procedimento para doses mais altas. A reatogenicidade solicitada após a administração do produto será avaliada usando um diário de 3 dias. A avaliação da segurança incluirá observação clínica e monitoramento dos parâmetros hematológicos e químicos séricos em pontos de tempo definidos ao longo do estudo.
- Grupo 1: 3 sujeitos; 5 mg/kg IV
- Grupo 2: 5 sujeitos; 25 mg/kg IV
- Grupo 3: 10 sujeitos; 50 mg/kg IV
Total* 18 sujeitos
- Um mínimo de 18 indivíduos serão inscritos. A inscrição de até um total de 30 indivíduos é permitida se indivíduos adicionais forem necessários para avaliações de segurança ou farmacocinética (PK).
Duração do estudo: Os indivíduos serão acompanhados por 24 semanas após a administração do produto do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Um voluntário deve atender a todos os seguintes critérios:
- Capaz e disposto a concluir o processo de consentimento informado.
- Disponível para acompanhamento clínico até a última visita do estudo.
- 18 a 60 anos de idade.
- Em bom estado geral de saúde, sem histórico médico clinicamente significativo.
- Disposto a coletar amostras de sangue, armazená-las indefinidamente e usá-las para fins de pesquisa.
- Capaz de fornecer prova de identidade para a satisfação do clínico do estudo que conclui o processo de inscrição.
- Exame físico sem achados clinicamente significativos nos 84 dias anteriores à inscrição.
Ter valores laboratoriais de triagem dentro de 84 dias antes da inscrição que atendam aos seguintes critérios:
- Glóbulo Branco (WBC) 2.500-12.000/mm^3
- Diferencial de WBC dentro da faixa normal institucional ou acompanhado pela aprovação do Investigador Principal (PI) ou pessoa designada
- Plaquetas = 125.000 - 400.000/mm^3
- Hemoglobina dentro da faixa normal institucional ou acompanhada pela aprovação do PI ou representante
- Creatinina menor ou igual a 1,1 x limite superior do normal (ULN)
- Alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 1,25 x LSN
- Negativo para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) por um método de detecção aprovado pela Food and Drug Administration (FDA)
- Negativo para anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab)
Critérios aplicáveis a mulheres com potencial para engravidar:
- Se uma mulher tem potencial reprodutivo e é sexualmente ativa com um parceiro do sexo masculino, ela concorda em usar um meio eficaz de controle de natalidade desde o momento da inscrição no estudo até a última visita do estudo, ou em ser monogâmica com um parceiro que fez vasectomia .
- Teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (beta-HCG) negativo (urina ou soro) no dia da inscrição e administração do produto.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Um voluntário será excluído da participação no estudo se uma ou mais das seguintes condições se aplicarem:
- Recebimento anterior de um anticorpo monoclonal licenciado ou experimental ou vacina contra o Ebola.
- Peso > 100 kg.
- Qualquer história de reação alérgica grave com urticária generalizada, angioedema ou anafilaxia antes da inscrição que tenha um risco razoável de recorrência durante o estudo.
- Hipertensão mal controlada.
- Mulher que está amamentando ou planejando engravidar durante a participação no estudo.
- Recebimento de qualquer produto de estudo experimental dentro de 28 dias antes da inscrição.
- Qualquer outra condição médica crônica ou clinicamente significativa que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança ou os direitos do voluntário, incluindo, entre outros: diabetes mellitus tipo I, hepatite crônica; OU formas clinicamente significativas de: abuso de drogas ou álcool, asma, doença autoimune, distúrbios psiquiátricos, doença cardíaca ou câncer.
- Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (p. deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais) ou hematomas significativos ou dificuldades de sangramento com injeções intramusculares (IM) ou coletas de sangue.
- Uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou outras nefrotoxinas potenciais.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo 1: 5 mg/kg IV
Os indivíduos do Grupo 1 receberam uma única infusão IV de um Anticorpo Monoclonal Humano (MAb), VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), no Dia 0 a uma dose de 5 mg/kg.
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VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) é um anticorpo monoclonal (MAb) de imunoglobulina humana (IgG1) direcionado à glicoproteína (GP) do vírus ebola do Zaire (EBOV).
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Experimental: Grupo 2: 25 mg/kg IV
Os indivíduos do Grupo 2 receberam uma única infusão IV de um Anticorpo Monoclonal Humano (MAb), VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), no Dia 0 a uma dose de 25 mg/kg.
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VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) é um anticorpo monoclonal (MAb) de imunoglobulina humana (IgG1) direcionado à glicoproteína (GP) do vírus ebola do Zaire (EBOV).
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Experimental: Grupo 3: 50 mg/kg IV
Os indivíduos do Grupo 3 receberam uma única infusão IV de um Anticorpo Monoclonal Humano (MAb), VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), no Dia 0 a uma dose de 50 mg/kg.
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VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114) é um anticorpo monoclonal (MAb) de imunoglobulina humana (IgG1) direcionado à glicoproteína (GP) do vírus ebola do Zaire (EBOV).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de indivíduos com reação à infusão durante a administração do produto
Prazo: Cerca de 30 minutos de administração do produto
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Possíveis sintomas de reação à infusão: cansaço/mal-estar incomum, dores musculares, dor de cabeça, calafrios, calafrios, náusea, febre, dor nas articulações, urticária/erupção cutânea e prurido.
Também foram coletadas informações se a administração foi retardada ou interrompida por razões de reatogenicidade.
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Cerca de 30 minutos de administração do produto
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Número de indivíduos que relataram sinais e sintomas de reatogenicidade sistêmica dentro de 3 dias após a administração do produto
Prazo: 3 dias após a administração do produto
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Os indivíduos registraram sintomas de reatogenicidade sistêmica de 3 dias em um diário após a administração do produto do estudo.
Os sintomas sistêmicos solicitados incluem: cansaço/mal-estar incomum, dores musculares, dor de cabeça, calafrios, náusea, febre e dor nas articulações.
Os indivíduos registraram a temperatura medida mais alta diariamente.
Os médicos revisaram o diário com o sujeito e coletaram informações sobre a resolução de quaisquer sintomas que não foram resolvidos em 3 dias.
Os indivíduos foram contados uma vez para cada sintoma na pior gravidade se indicassem ter experimentado o sintoma em qualquer gravidade durante o período do relatório.
O número relatado para "Qualquer sintoma sistêmico" é o número de indivíduos que apresentam qualquer sintoma sistêmico conforme relatado na pior gravidade.
A reatogenicidade solicitada foi registrada sem uma avaliação de atribuição.
A classificação foi feita pela Divisão da Tabela de AIDS para Classificação da Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos Versão 2.1.
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3 dias após a administração do produto
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Número de indivíduos que relataram sinais e sintomas de reatogenicidade local dentro de 7 dias após a administração do produto
Prazo: 7 dias após a administração do produto
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Os sintomas de reatogenicidade local foram avaliados e registrados por médicos.
Os sintomas locais solicitados incluem dor/sensibilidade, inchaço, vermelhidão, hematoma e prurido (coceira) no local de administração do produto.
Os médicos avaliaram o local de administração do produto do estudo quanto a sintomas locais no dia da administração do produto após a conclusão da administração e nos Dias 1, 2 e 7 após a administração.
Os indivíduos foram contados uma vez para cada sintoma na pior gravidade se eles experimentaram o sintoma em qualquer gravidade durante o período do relatório.
Se os sintomas fossem experimentados, os médicos coletavam informações de resolução para qualquer sintoma que não fosse resolvido em 7 dias.
O número relatado para "Qualquer sintoma local" é o número de indivíduos que relatam qualquer sintoma local conforme relatado na pior gravidade.
A reatogenicidade solicitada foi registrada sem avaliação de atribuição.
A classificação foi feita pela Divisão da Tabela de AIDS para Classificação da Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos Versão 2.1.
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7 dias após a administração do produto
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Número de indivíduos que relatam 1 ou mais eventos adversos não graves não solicitados
Prazo: Até 24 semanas após a administração do produto
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Eventos adversos não solicitados (EAs) coletados durante o período desde a administração do produto do estudo no Dia 0 até 28 dias após a administração do produto. Após o período de tempo indicado até a última visita esperada do estudo, 24 semanas após a administração do produto, apenas novas condições médicas crônicas foram coletadas como EAs não solicitados. O número relatado é o número de indivíduos que sofreram pelo menos um EA no período do relatório. Um sujeito com múltiplas experiências do mesmo evento é contado uma vez usando o evento de pior gravidade. A relação entre um EA e o produto foi avaliada pelo investigador com base em seu julgamento clínico e nas definições específicas do protocolo de Relacionado - Existe uma possibilidade razoável de que o EA possa estar relacionado ao produto do estudo e Não Relacionado - Não há uma possibilidade razoável de que o EA esteja relacionado ao produto do estudo. |
Até 24 semanas após a administração do produto
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Número de Indivíduos Relatando Eventos Adversos Graves
Prazo: Até 24 semanas após a administração do produto
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Eventos adversos graves (SAEs) coletados durante o período desde a administração do produto do estudo no Dia 0 até 24 semanas após a administração do produto.
Classificação feita pela Divisão da Tabela de AIDS para Classificação da Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos Versão 2.1.
A relação entre um SAE e o produto foi avaliada pelo investigador com base em seu julgamento clínico e nas definições específicas do protocolo de Relacionado - Existe uma possibilidade razoável de que o SAE possa estar relacionado ao produto do estudo e Não Relacionado - Não há uma possibilidade razoável de que o SAE esteja relacionado ao produto do estudo.
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Até 24 semanas após a administração do produto
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração sérica máxima observada (Cmax) de MAb114
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Cmax é a concentração sérica máxima que o MAb114 atinge após ter sido administrado; é determinado como um valor máximo na curva farmacocinética resumida (PK) para cada grupo de estudo.
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Tempo para atingir a concentração sérica máxima observada (Tmax) de MAb114
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Tmax é o tempo que leva para atingir a Cmax do MAb114 após sua administração; é determinado com base na curva PK resumida para cada grupo de estudo.
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Concentração sérica média de MAb114
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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A média das concentrações séricas individuais de MAb114 por grupo de dose administrada
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Meia-vida geral IV (T1/2) de MAb114
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-56 dias pós-infusão
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Meia-vida (T1/2) é o tempo necessário para que metade da droga seja eliminada do soro.
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-56 dias pós-infusão
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Área sob a curva (AUC0-28D)
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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A AUC0-28D representa a exposição total ao fármaco em 28 dias após a administração do MAb114; é determinado com base na curva PK resumida para cada grupo.
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Volume de distribuição (Vd) em estado estacionário
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Volume teórico que seria necessário para conter a quantidade total de fármaco administrado na mesma concentração observada no plasma.
Representa o grau em que um medicamento é distribuído no tecido corporal em vez do plasma e calculado com base na curva PK para cada grupo de estudo.
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Taxa de depuração de MAb114
Prazo: Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Taxa de eliminação de MAb114 dividida pela concentração plasmática de MAb114; determinado com base na curva PK resumida para cada grupo de estudo.
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Pré-infusão (basal), final da infusão (0h), 1h, 3h, 6h, 24h, 48h e 7-28 dias pós-infusão
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Número de indivíduos que produziram anticorpos antidrogas para MAb114
Prazo: Dias 28 e 56 pós-infusão
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Amostras de soro coletadas 28 dias e 56 dias após a administração de MAb114
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Dias 28 e 56 pós-infusão
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Martin R Gaudinski, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Corti D, Misasi J, Mulangu S, Stanley DA, Kanekiyo M, Wollen S, Ploquin A, Doria-Rose NA, Staupe RP, Bailey M, Shi W, Choe M, Marcus H, Thompson EA, Cagigi A, Silacci C, Fernandez-Rodriguez B, Perez L, Sallusto F, Vanzetta F, Agatic G, Cameroni E, Kisalu N, Gordon I, Ledgerwood JE, Mascola JR, Graham BS, Muyembe-Tamfun JJ, Trefry JC, Lanzavecchia A, Sullivan NJ. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1339-42. doi: 10.1126/science.aad5224. Epub 2016 Feb 25.
- Misasi J, Gilman MS, Kanekiyo M, Gui M, Cagigi A, Mulangu S, Corti D, Ledgerwood JE, Lanzavecchia A, Cunningham J, Muyembe-Tamfun JJ, Baxa U, Graham BS, Xiang Y, Sullivan NJ, McLellan JS. Structural and molecular basis for Ebola virus neutralization by protective human antibodies. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1343-6. doi: 10.1126/science.aad6117. Epub 2016 Feb 25.
- Gaudinski MR, Coates EE, Novik L, Widge A, Houser KV, Burch E, Holman LA, Gordon IJ, Chen GL, Carter C, Nason M, Sitar S, Yamshchikov G, Berkowitz N, Andrews C, Vazquez S, Laurencot C, Misasi J, Arnold F, Carlton K, Lawlor H, Gall J, Bailer RT, McDermott A, Capparelli E, Koup RA, Mascola JR, Graham BS, Sullivan NJ, Ledgerwood JE; VRC 608 Study team. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and immunogenicity of the therapeutic monoclonal antibody mAb114 targeting Ebola virus glycoprotein (VRC 608): an open-label phase 1 study. Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):889-898. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30036-4. Epub 2019 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 May 30;395(10238):1694.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 180069
- 18-I-0069
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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