BCMA 特异性 CAR T 细胞联合伽马分泌酶抑制剂 (JSMD194) 治疗复发性或持续性多发性骨髓瘤

纳入标准：

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分 =< 2

• 根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准，根据以下一项或多项发现患有可测量疾病：

  • 血清单克隆免疫球蛋白（M 蛋白）>= 1 g/dL
  • 尿液 M 蛋白 >= 200 mg/24 小时
  • 受累血清游离轻链 (sFLC) 水平 >= 10 mg/dL 且 kappa/lambda 比率异常
  • 可测量的活检证实的浆细胞瘤（>= 1 个单一直径 >= 2 cm 的病灶）
  • 骨髓浆细胞 >= 30%
• 诊断为多发性骨髓瘤 (MM)；必须通过 Fred Hutchinson 癌症研究中心/西雅图癌症护理联盟 (FHCRC/SCCA) 对新鲜活检标本的内部病理学审查来确认 MM 诊断

• 在 BM 核心活组织检查中具有 >= 10% CD138+ 恶性浆细胞免疫组织化学 (IHC) 的复发或治疗难治性疾病，或者：

  • 自体干细胞移植 (ASCT) 后

  • 或者，如果患者尚未接受 ASCT，则该患者必须：

    • 由于年龄、合并症、患者选择、保险原因、对快速进展性疾病的担忧和/或主治医师和主要研究者的判断，不符合移植资格，并且，
    • 证明疾病在 > 4 个周期的诱导治疗后持续存在，并且在使用蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 串联或依次给药后呈双重难治性（持续/进展），或证明不能耐受两类代理（IMiD 和 PI）； > 诊断为浆细胞白血病的患者不需要 4 个周期的治疗
• 具有生殖潜力的男性和女性患者必须愿意在 BCMA CAR T 细胞输注之前、期间和之后至少 4 个月内使用有效的避孕方法

排除标准：

• 存在另一种原发性恶性肿瘤病史，需要在监测之外进行干预或至少 1 年未缓解（以下不受 1 年限制：非黑色素瘤皮肤癌、经治愈的局部前列腺癌、经治愈的浅表性膀胱癌）癌和宫颈原位癌活检或 PAP 涂片​​上的鳞状上皮内病变）
• 筛查时的活动性乙型肝炎、丙型肝炎
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反应阳性的患者
• 患有不受控制的活动性感染的受试者
• > 前 6 个月内因感染入院 1 次
• 存在急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD)，除非仅限于皮肤受累且仅通过局部类固醇治疗即可
• 在过去 6 个月内有以下任何一种心血管病史：纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级心力衰竭、心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病由首席研究员 (PI) 或指定人员确定
• 临床相关中枢神经系统 (CNS) 病理史，如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病、活动性中枢神经系统 MM 受累和/或癌性脑膜炎；以前治疗过的中枢神经系统受累的受试者可以参加，前提是他们在 CNS 中没有疾病（通过在入组后 14 天内对脑脊液 [CSF] 进行的流式细胞术记录）并且没有新的 CNS 活动部位的证据
• 怀孕或哺乳期女性
• 白细胞去除术后 90 天内进行同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 或供体淋巴细胞输注

• 使用以下任何一项：

  • 白细胞分离术前 7 天内使用治疗剂量的皮质类固醇（定义为 > 20 毫克/天泼尼松或等效剂量）；允许生理替代、局部和吸入类固醇
  • 白细胞去除术 1 周内使用细胞毒性化疗药物；如果在白细胞分离术前至少经过 3 个半衰期，则允许口服化疗药物
  • 白细胞去除术后 2 周内使用淋巴毒性化疗药物
  • 白细胞分离术后 4 周内的实验药物，除非在治疗过程中有进展记录并且在白细胞分离术前至少已经过了 3 个半衰期
  • 白细胞去除术后 30 天内使用 Daratumumab（或其他抗 CD38 疗法）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1000/mm^3，如果血细胞减少被认为与潜在的骨髓瘤有关，则根据 PI 的判断
• 血红蛋白 (Hgb) < 8 mg/dl，如果血细胞减少被认为与潜在的骨髓瘤有关，则根据 PI 的判断
• 血小板计数 < 50,000/mm^3，如果血细胞减少被认为与潜在的骨髓瘤有关，则由 PI 自行决定
• 需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
• 肌酐清除率 < 20 毫升/分钟
• 显着肝功能障碍（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT] > 5 x 正常上限；胆红素 > 3.0 mg/dL）
• 一秒用力呼气容积 (FEV1) < 50% 预测值或一氧化碳弥散量 (DLCO)（校正后）< 40%（根据病史和体格检查确定有临床显着肺功能障碍的患者应进行肺功能检测）
• 预期生存期 < 3 个月
• 环磷酰胺或氟达拉滨化疗禁忌症
• 患有已知淀粉样变性 (AL) 亚型淀粉样变性的患者
• 根据研究者的判断，不受控制的医疗、心理、家庭、社会或地理条件不允许遵守协议；不愿意或不能遵循协议中要求的程序
• 有记录的吸收不良综合征，包括肠病、胃肠炎（急性或慢性）或腹泻（急性或慢性）