Cellules T CAR spécifiques aux BCMA associées à un inhibiteur de la sécrétase gamma (JSMD194) pour traiter le myélome multiple récidivant ou persistant

Critère d'intégration:

• Score de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Avoir une maladie mesurable selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) basés sur un ou plusieurs des résultats suivants :

  • Immunoglobuline monoclonale sérique (protéine M) >= 1 g/dL
  • Protéine M urinaire >= 200 mg/24 heures
  • Niveau de chaîne légère libre sérique (sFLC) impliqué > 10 mg/dL avec un rapport kappa/lambda anormal
  • Plasmocytomes mesurables prouvés par biopsie (>= 1 lésion d'un diamètre unique >= 2 cm)
  • Cellules plasmatiques de la moelle osseuse >= 30 %
• Avoir un diagnostic de myélome multiple (MM); le diagnostic de MM doit être confirmé par un examen pathologique interne d'un échantillon de biopsie frais au Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Avoir une maladie en rechute ou réfractaire au traitement avec >= 10 % d'immunohistochimie (IHC) des cellules plasmatiques malignes CD138+ sur biopsie au trocart de BM, soit :

  • Suite à une autogreffe de cellules souches (ASCT)

  • Ou, si un patient n'a pas encore subi d'ASCT, la personne doit :

    • Être inéligible à la greffe, en raison de l'âge, de la comorbidité, du choix du patient, des raisons d'assurance, des préoccupations d'évolution rapide de la maladie et/ou de la discrétion du médecin traitant et de l'investigateur principal et,
    • Démontrer une maladie qui persiste après > 4 cycles de traitement d'induction et qui est double réfractaire (persistance/progression) après un traitement par un inhibiteur du protéasome (IP) et un médicament immunomodulateur (IMiD) administrés soit en tandem, soit en séquence, ou démontrer une intolérance à les deux classes d'agents (IMiD et PI); > 4 cycles de traitement ne sont pas nécessaires pour les patients avec un diagnostic de leucémie à plasmocytes
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace avant, pendant et pendant au moins 4 mois après la perfusion de cellules BCMA CAR T

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive qui nécessite une intervention hors surveillance ou qui n'est pas en rémission depuis au moins 1 an (sont exemptés de la limite d'1 an : cancer de la peau non mélanome, cancer localisé de la prostate traité curativement, cancer superficiel de la vessie traité curativement cancer et carcinome du col de l'utérus in situ sur biopsie ou lésion malpighienne intraépithéliale sur frottis PAP)
• Hépatite B active, hépatite C au moment du dépistage
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Sujets avec une infection active non contrôlée
• > 1 hospitalisation pour infection au cours des 6 mois précédents
• Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique, à moins qu'elle ne soit limitée à une atteinte cutanée et gérée avec une corticothérapie topique seule
• Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association (NYHA), angioplastie cardiaque ou pose de stent, infarctus du myocarde, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative tel que déterminé par le chercheur principal (PI) ou la personne désignée
• Antécédents de pathologies du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose, l'implication active du MM du système nerveux central et/ ou méningite carcinomateuse; les sujets avec une atteinte du système nerveux central précédemment traitée peuvent participer, à condition qu'ils soient exempts de maladie dans le SNC (documenté par cytométrie en flux effectuée sur le liquide céphalo-rachidien [LCR] dans les 14 jours suivant l'inscription) et n'ont aucune preuve de nouveaux sites d'activité du SNC
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou perfusion de lymphocytes du donneur dans les 90 jours suivant la leucaphérèse

• Utilisation de l'un des éléments suivants :

  • Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ; le remplacement physiologique, les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés
  • Agents chimiothérapeutiques cytotoxiques dans la semaine suivant la leucaphérèse ; les agents chimiothérapeutiques oraux sont autorisés si au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant la leucaphérèse
  • Agents chimiothérapeutiques lymphotoxiques dans les 2 semaines suivant la leucaphérèse
  • Agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant la leucaphérèse à moins que la progression ne soit documentée sous traitement et qu'au moins 3 demi-vies se soient écoulées avant la leucaphérèse
  • Daratumumab (ou autre traitement anti-CD38) dans les 30 jours suivant la leucaphérèse
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/mm^3, à la discrétion de l'IP si la cytopénie semble être liée à un myélome sous-jacent
• Hémoglobine (Hb) < 8 mg/dl, à la discrétion de l'IP si la cytopénie semble être liée à un myélome sous-jacent
• Numération plaquettaire < 50 000/mm^3, à la discrétion de l'IP si la cytopénie semble être liée à un myélome sous-jacent
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur
• Clairance de la créatinine < 20 ml/min
• Dysfonctionnement hépatique important (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT] > 5 x la limite supérieure de la normale ; bilirubine > 3,0 mg/dL)
• Volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) < 50 % prévu ou capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée) < 40 % (les patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire cliniquement significatif, tel que déterminé par les antécédents médicaux et l'examen physique, doivent subir des tests de la fonction pulmonaire)
• Survie anticipée < 3 mois
• Contre-indication à la chimiothérapie par cyclophosphamide ou fludarabine
• Patients atteints d'amylose de sous-type d'amylose (AL) connue
• Conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques non contrôlées qui ne permettent pas le respect du protocole, selon le jugement de l'investigateur ; ou la réticence ou l'incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
• Syndromes de malabsorption documentés, y compris entéropathies, gastro-entérite (aiguë ou chronique) ou diarrhée (aiguë ou chronique)