BCMA-specifieke CAR T-cellen gecombineerd met een gammasecretaseremmer (JSMD194) voor de behandeling van recidiverend of aanhoudend multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Prestatiestatusscore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) op basis van een of meer van de volgende bevindingen:

  • Serum monoklonaal immunoglobuline (M-proteïne) >= 1 g/dL
  • Urine M-proteïne >= 200 mg/24 uur
  • Betrokken serumvrije lichte keten (sFLC)-niveau >= 10 mg/dL met abnormale kappa/lambda-ratio
  • Meetbare biopsie-bewezen plasmacytomen (>= 1 laesie met een enkele diameter >= 2 cm)
  • Beenmergplasmacellen >= 30%
• Een diagnose van multipel myeloom (MM) hebben; de MM-diagnose moet worden bevestigd door interne pathologische beoordeling van een vers biopsiemonster bij het Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Een recidiverende of behandelingsrefractaire ziekte hebben met >= 10% CD138+ maligne plasmacellen immunohistochemie (IHC) op BM-kernbiopsie, ofwel:

  • Na autologe stamceltransplantatie (ASCT)

  • Of, als een patiënt nog geen ASCT heeft ondergaan, moet de persoon:

    • Komt niet in aanmerking voor transplantatie vanwege leeftijd, comorbiditeit, keuze van de patiënt, verzekeringsredenen, bezorgdheid over een snel voortschrijdende ziekte en/of discretie van behandelend arts en hoofdonderzoeker en,
    • Aantonen van een ziekte die aanhoudt na > 4 cycli van inductietherapie en die dubbel refractair is (persistentie/progressie) na therapie met zowel een proteasoomremmer (PI) als een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) die achter elkaar of achtereenvolgens worden toegediend, of blijk geven van intolerantie voor beide soorten agenten (IMiD en PI); > 4 therapiecycli zijn niet vereist voor patiënten met de diagnose plasmacelleukemie
• Mannelijke en vrouwelijke reproductieve patiënten moeten bereid zijn om vóór, tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de BCMA CAR T-celinfusie een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die een interventie vereist die verder gaat dan surveillance of die gedurende ten minste 1 jaar niet in remissie is geweest (de volgende zijn vrijgesteld van de limiet van 1 jaar: niet-melanome huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker, curatief behandelde oppervlakkige blaas kanker en cervicaal carcinoom in situ op biopsie of een squameuze intra-epitheliale laesie op PAP-uitstrijkje)
• Actieve hepatitis B, hepatitis C op het moment van screening
• Patiënten die seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Proefpersonen met ongecontroleerde actieve infectie
• > 1 ziekenhuisopname wegens infectie in voorgaande 6 maanden
• Aanwezigheid van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD), tenzij beperkt tot huidbetrokkenheid en alleen behandeld met lokale corticosteroïden
• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte zoals bepaald door de hoofdonderzoeker (PI) of aangewezen persoon
• Geschiedenis van klinisch relevante pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose, actieve MM-betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en/ of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze vrij zijn van ziekte in het CZS (gedocumenteerd door flowcytometrie uitgevoerd op de cerebrospinale vloeistof [CSF] binnen 14 dagen na inschrijving) en geen bewijs hebben van nieuwe sites van CZS-activiteit
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of donorlymfocytinfusie binnen 90 dagen na leukaferese

• Gebruik van een van de volgende:

  • Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als> 20 mg / dag prednison of equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese; fysiologische vervanging, topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan
  • Cytotoxische chemotherapeutica binnen 1 week na leukaferese; orale chemotherapeutica zijn toegestaan ​​als ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese
  • Lymfotoxische chemotherapeutica binnen 2 weken na leukaferese
  • Experimentele middelen binnen 4 weken na leukaferese, tenzij progressie is gedocumenteerd tijdens de therapie en er minstens 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese
  • Daratumumab (of andere anti-CD38-therapie) binnen 30 dagen na leukaferese
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1000/mm^3, per PI-discretie als vermoed wordt dat cytopenie verband houdt met onderliggend myeloom
• Hemoglobine (Hgb) < 8 mg/dl, per PI discretie als cytopenie vermoedelijk verband houdt met onderliggend myeloom
• Aantal bloedplaatjes < 50.000/mm^3, per PI-discretie als vermoed wordt dat cytopenie verband houdt met onderliggend myeloom
• Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist
• Creatinineklaring < 20 ml/min
• Significante leverfunctiestoornis (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT] > 5 x bovengrens van normaal; bilirubine > 3,0 mg/dl)
• Geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) van < 50% voorspeld of koolmonoxide diffusiecapaciteit (DLCO) (gecorrigeerd) < 40% (patiënten met een klinisch significante longfunctiestoornis, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, moeten een longfunctietest ondergaan)
• Verwachte overleving van < 3 maanden
• Contra-indicatie voor chemotherapie met cyclofosfamide of fludarabine
• Patiënten met bekende amyloïdose (AL) subtype amyloïdose
• Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol niet mogelijk maken, zoals beoordeeld door de onderzoeker; of onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen
• Gedocumenteerde malabsorptieve syndromen waaronder enteropathieën, gastro-enteritis (acuut of chronisch) of diarree (acuut of chronisch)