BCMA-specifika CAR T-celler kombinerade med en gammasekretashämmare (JSMD194) för att behandla återfallande eller persisterande multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng =< 2

• Har mätbar sjukdom enligt International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier baserat på ett eller flera av följande fynd:

  • Serummonoklonalt immunoglobulin (M-protein) >= 1 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timmar
  • Involverad serumfri lätt kedja (sFLC) nivå >= 10 mg/dL med onormalt kappa/lambda-förhållande
  • Mätbara biopsibeprövade plasmacytom (>= 1 lesion som har en enda diameter >= 2 cm)
  • Benmärgsplasmaceller >= 30 %
• Har en diagnos av multipelt myelom (MM); MM-diagnosen måste bekräftas genom intern patologisk granskning av ett färskt biopsiprov vid Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Har återfall eller behandlat refraktär sjukdom med >= 10 % CD138+ maligna plasmaceller immunhistokemi (IHC) på BM kärnbiopsi, antingen:

  • Efter autolog stamcellstransplantation (ASCT)

  • Eller, om en patient ännu inte har genomgått ASCT, måste individen:

    • Vara inte berättigad till transplantation, på grund av ålder, samsjuklighet, patientval, försäkringsskäl, oro för snabbt progressiv sjukdom och/eller bedömning av behandlande läkare och huvudutredare och,
    • Visa sjukdom som kvarstår efter > 4 cykler av induktionsterapi och som är dubbelrefraktär (persistens/progression) efter behandling med både en proteasomhämmare (PI) och immunmodulerande läkemedel (IMiD) administrerade antingen i tandem eller i sekvens, eller visa intolerans mot båda klasserna av medel (IMiD och PI); > 4 behandlingscykler krävs inte för patienter med diagnosen plasmacellsleukemi
• Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att använda en preventivmetod med effekt före, under och i minst 4 månader efter infusionen av BCMA CAR T-cell

Exklusions kriterier:

• Historik av en annan primär malignitet som kräver intervention utöver övervakning eller som inte har varit i remission på minst 1 år (följande är undantagna från 1-årsgränsen: icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad lokal prostatacancer, kurativt behandlad ytlig blåsa cancer och livmoderhalscancer in situ på biopsi eller en skvamös intraepitelial skada på PAP-utstryk)
• Aktiv hepatit B, hepatit C vid tidpunkten för screening
• Patienter som är seropositiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Försökspersoner med okontrollerad aktiv infektion
• > 1 sjukhusinläggning för infektion under de senaste 6 månaderna
• Förekomst av akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) såvida den inte är begränsad till hudinblandning och hanteras med enbart topikal steroidbehandling
• Historik av något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna: hjärtsvikt klass III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA), hjärtangioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom som bestäms av huvudutredaren (PI) eller utsedda
• Historik med kliniskt relevant patologi i det centrala nervsystemet (CNS) såsom epilepsi, anfall, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos, aktiv MM-inblandning i centrala nervsystemet och/ eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade inblandning i centrala nervsystemet kan delta, förutsatt att de är fria från sjukdomar i CNS (dokumenterat genom flödescytometri utförd på cerebrospinalvätskan [CSF] inom 14 dagar efter inskrivningen) och inte har några tecken på nya platser för CNS-aktivitet
• Gravida eller ammande kvinnor
• Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) eller donatorlymfocytinfusion inom 90 dagar efter leukaferes

• Användning av något av följande:

  • Terapeutiska doser av kortikosteroider (definierad som > 20 mg/dag prednison eller motsvarande) inom 7 dagar före leukaferes; fysiologisk ersättning, topikala och inhalerade steroider är tillåtna
  • Cytotoxiska kemoterapeutiska medel inom 1 vecka efter leukaferes; orala kemoterapeutiska medel är tillåtna om minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
  • Lymfotoxiska kemoterapeutiska medel inom 2 veckor efter leukaferes
  • Experimentella medel inom 4 veckor efter leukaferes såvida inte progression dokumenteras under behandlingen och minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
  • Daratumumab (eller annan anti-CD38-behandling) inom 30 dagar efter leukaferes
• Absolut neutrofilantal (ANC) < 1000/mm^3, per PI-diskretion om cytopeni tros vara relaterad till underliggande myelom
• Hemoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, per PI-diskretion om cytopeni tros vara relaterad till underliggande myelom
• Trombocytantal < 50 000/mm^3, per PI-diskretion om cytopeni tros vara relaterad till underliggande myelom
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi
• Kreatininclearance < 20 ml/min
• Signifikant leverdysfunktion (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT] > 5 x övre normalgräns; bilirubin > 3,0 mg/dL)
• Forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) på < 50 % förväntad eller kolmonoxiddiffunderande kapacitet (DLCO) (korrigerad) < 40 % (patienter med kliniskt signifikant pulmonell dysfunktion, som fastställts av medicinsk historia och fysisk undersökning bör genomgå lungfunktionstest)
• Förväntad överlevnad på < 3 månader
• Kontraindikation för kemoterapi med cyklofosfamid eller fludarabin
• Patienter med känd amyloidos (AL) subtyp amyloidos
• Okontrollerade medicinska, psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet, enligt bedömningen av utredaren; eller ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet
• Dokumenterade malabsorptiva syndrom inklusive enteropatier, gastroenterit (akut eller kronisk) eller diarré (akut eller kronisk)