Specyficzne dla BCMA komórki T CAR w połączeniu z inhibitorem sekretazy gamma (JSMD194) w leczeniu nawrotowego lub przetrwałego szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Mieć mierzalną chorobę według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) w oparciu o co najmniej jedno z następujących ustaleń:

  • Immunoglobulina monoklonalna w surowicy (białko M) >= 1 g/dl
  • Białko M w moczu >= 200 mg/24 godz
  • Zaangażowany poziom wolnego łańcucha lekkiego (sFLC) w surowicy >= 10 mg/dl z nieprawidłowym stosunkiem kappa/lambda
  • Mierzalne plazmocytomy potwierdzone biopsją (>= 1 zmiana, która ma pojedynczą średnicę >= 2 cm)
  • Komórki plazmatyczne szpiku kostnego >= 30%
• Mają rozpoznanie szpiczaka mnogiego (MM); diagnoza szpiczaka mnogiego musi zostać potwierdzona przez wewnętrzny przegląd patologiczny świeżej próbki biopsyjnej w Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Nawrót choroby lub choroba oporna na leczenie z >= 10% złośliwych komórek plazmatycznych CD138+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) w biopsji rdzeniowej szpiku kostnego:

  • Po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT)

  • Lub, jeśli pacjent nie przeszedł jeszcze ASCT, musi:

    • Nie kwalifikować się do przeszczepu ze względu na wiek, choroby współistniejące, wybór pacjenta, względy ubezpieczeniowe, obawy związane z szybko postępującą chorobą i/lub uznanie lekarza prowadzącego i głównego badacza oraz,
    • Wykazać chorobę, która utrzymuje się po > 4 cyklach terapii indukcyjnej i jest podwójnie oporna (przetrwałość/progresja) po leczeniu zarówno inhibitorem proteasomu (PI), jak i lekiem immunomodulującym (IMiD) podawanymi w tandemie lub sekwencyjnie, lub wykazać nietolerancję na obie klasy agentów (IMiD i PI); > 4 cykle terapii nie są wymagane u pacjentów z rozpoznaniem białaczki plazmocytowej
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę stosowania skutecznej metody antykoncepcji przed, w trakcie i przez co najmniej 4 miesiące po infuzji limfocytów T BCMA CAR

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który wymaga interwencji poza obserwacją lub który nie był w remisji przez co najmniej 1 rok (z limitu 1 roku wyłączone są: nieczerniakowy rak skóry, leczony miejscowo rak gruczołu krokowego, leczony leczony powierzchniowo pęcherz moczowy rak i rak szyjki macicy in situ w biopsji lub zmiana śródnabłonkowa płaskonabłonkowa w rozmazie PAP)
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C w czasie badania przesiewowego
• Pacjenci seropozytywni z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci z niekontrolowaną aktywną infekcją
• > 1 hospitalizacja z powodu infekcji w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Obecność ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), chyba że ogranicza się do zajęcia skóry i jest leczona wyłącznie miejscową terapią steroidową
• Historia jednego z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA), angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub inna klinicznie istotna choroba serca zgodnie z ustaleniami głównego badacza (PI) lub osoby wyznaczonej
• Historia klinicznie istotnych patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak padaczka, napad padaczkowy, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza, aktywne zajęcie MM ośrodkowego układu nerwowego i/ lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; mogą uczestniczyć osoby z wcześniej leczonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, pod warunkiem, że są wolne od choroby OUN (udokumentowanej cytometrią przepływową wykonaną w płynie mózgowo-rdzeniowym [CSF] w ciągu 14 dni od włączenia) i nie mają dowodów na nowe miejsca aktywności OUN
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) lub infuzja limfocytów dawcy w ciągu 90 dni od leukaferezy

• Korzystanie z któregokolwiek z poniższych:

  • Terapeutyczne dawki kortykosteroidów (zdefiniowane jako > 20 mg prednizonu na dobę lub równoważne) w ciągu 7 dni przed leukaferezą; Dozwolone są zastępcze fizjologiczne, miejscowe i wziewne sterydy
  • Cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne w ciągu 1 tygodnia od leukaferezy; doustne środki chemioterapeutyczne są dozwolone, jeśli przed leukaferezą upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania
  • Limfotoksyczne chemioterapeutyki w ciągu 2 tygodni od leukaferezy
  • Środki eksperymentalne w ciągu 4 tygodni od leukaferezy, chyba że udokumentowano postęp terapii i upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania przed leukaferezą
  • Daratumumab (lub inna terapia anty-CD38) w ciągu 30 dni od leukaferezy
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/mm^3, według uznania PI, jeśli uważa się, że cytopenia jest związana ze szpiczakiem
• Hemoglobina (Hgb) < 8 mg/dl, według uznania PI, jeśli uważa się, że cytopenia jest związana ze szpiczakiem
• Liczba płytek krwi < 50 000/mm^3, według uznania PI, jeśli uważa się, że cytopenia jest związana ze szpiczakiem
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego
• Klirens kreatyniny < 20 ml/min
• Znaczące zaburzenia czynności wątroby (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT] > 5 x górna granica normy; bilirubina > 3,0 mg/dl)
• Natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej lub pojemność dyfuzyjna tlenku węgla (DLCO) (skorygowana) < 40% (pacjenci z klinicznie istotną dysfunkcją płuc, określoną na podstawie wywiadu lekarskiego i badania przedmiotowego, powinni przejść badanie czynnościowe płuc)
• Przewidywany czas przeżycia < 3 miesiące
• Przeciwwskazania do chemioterapii cyklofosfamidem lub fludarabiną
• Pacjenci z amyloidozą o znanym podtypie amyloidozy (AL).
• Niekontrolowane warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które w ocenie badacza nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; lub niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Udokumentowane zespoły złego wchłaniania, w tym enteropatie, zapalenie żołądka i jelit (ostre lub przewlekłe) lub biegunka (ostra lub przewlekła)