BCMA-specifikke CAR T-celler kombineret med en gammasekretasehæmmer (JSMD194) til behandling af recidiverende eller vedvarende myelomatose

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore =< 2

• Har målbar sygdom efter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier baseret på et eller flere af følgende fund:

  • Serum monoklonalt immunoglobulin (M-protein) >= 1 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer
  • Involveret serumfri let kæde (sFLC) niveau >= 10 mg/dL med unormalt kappa/lambda-forhold
  • Målbare biopsi-beviste plasmacytomer (>= 1 læsion, der har en enkelt diameter >= 2 cm)
  • Knoglemarvsplasmaceller >= 30 %
• Har en diagnose af myelomatose (MM); MM-diagnosen skal bekræftes ved intern patologisk gennemgang af en frisk biopsiprøve på Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Har recidiverende eller behandlet refraktær sygdom med >= 10 % CD138+ maligne plasmaceller immunhistokemi (IHC) på BM-kernebiopsi, enten:

  • Efter autolog stamcelletransplantation (ASCT)

  • Eller, hvis en patient endnu ikke har gennemgået ASCT, skal personen:

    • Være udelukket til transplantation på grund af alder, komorbiditet, patientvalg, forsikringsmæssige årsager, bekymringer for hurtigt fremadskridende sygdom og/eller skøn hos behandlende læge og hovedinspektør og,
    • Påvise sygdom, der varer ved efter > 4 cyklusser af induktionsterapi, og som er dobbelt refraktær (persistens/progression) efter behandling med både en proteasomhæmmer (PI) og immunmodulerende lægemiddel (IMiD) administreret enten i tandem eller i rækkefølge, eller udviser intolerance over for begge klasser af midler (IMiD og PI); > 4 behandlingscyklusser er ikke påkrævet for patienter med diagnosen plasmacelleleukæmi
• Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode før, under og i mindst 4 måneder efter BCMA CAR T-celleinfusionen

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden primær malignitet, der kræver intervention ud over overvågning, eller som ikke har været i remission i mindst 1 år (følgende er undtaget fra 1-årsgrænsen: non-melanom hudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer, kurativt behandlet overfladisk blære cancer og livmoderhalskræft in situ på biopsi eller en pladeformet intraepitellæsion på PAP-smear)
• Aktiv hepatitis B, hepatitis C på screeningstidspunktet
• Patienter, som er seropositive med humant immundefektvirus (HIV).
• Personer med ukontrolleret aktiv infektion
• > 1 hospitalsindlæggelse for infektion i de foregående 6 måneder
• Tilstedeværelse af akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD), medmindre den er begrænset til hudinvolvering og håndteres med topisk steroidbehandling alene
• Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder: klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom som bestemt af hovedefterforskeren (PI) eller udpeget
• Anamnese med klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose, aktivt centralnervesystem MM involvering og/ eller carcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlet involvering af centralnervesystemet kan deltage, forudsat at de er fri for sygdom i CNS (dokumenteret ved flowcytometri udført på cerebrospinalvæsken [CSF] inden for 14 dage efter tilmelding) og ikke har tegn på nye steder med CNS-aktivitet
• Gravide eller ammende kvinder
• Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller donorlymfocytinfusion inden for 90 dage efter leukaferese

• Brug af en af ​​følgende:

  • Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) inden for 7 dage før leukaferese; Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er tilladt
  • Cytotoksiske kemoterapeutiske midler inden for 1 uge efter leukaferese; orale kemoterapeutiske midler er tilladt, hvis der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferese
  • Lymfotoksiske kemoterapeutiske midler inden for 2 uger efter leukaferese
  • Eksperimentelle midler inden for 4 uger efter leukaferese, medmindre progression er dokumenteret i behandlingen, og der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen
  • Daratumumab (eller anden anti-CD38-behandling) inden for 30 dage efter leukaferese
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 1000/mm^3, pr. PI skøn, hvis cytopeni menes at være relateret til underliggende myelom
• Hæmoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, pr. PI skøn, hvis cytopeni menes at være relateret til underliggende myelom
• Blodpladeantal < 50.000/mm^3, pr. PI skøn, hvis cytopeni menes at være relateret til underliggende myelom
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi
• Kreatininclearance < 20 ml/min
• Betydelig leverdysfunktion (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT] > 5 x øvre normalgrænse; bilirubin > 3,0 mg/dL)
• Forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) på < 50 % forudsagt eller kulilte-diffunderende kapacitet (DLCO) (korrigeret) < 40 % (patienter med klinisk signifikant pulmonal dysfunktion, som bestemt af sygehistorie og fysisk undersøgelse, bør gennemgå lungefunktionstest)
• Forventet overlevelse på < 3 måneder
• Kontraindikation til kemoterapi med cyclophosphamid eller fludarabin
• Patienter med kendt amyloidose (AL) subtype amyloidose
• Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen, som vurderet af efterforskeren; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen
• Dokumenterede malabsorptive syndromer, herunder enteropatier, gastroenteritis (akut eller kronisk) eller diarré (akut eller kronisk)