Cellule CAR T specifiche per BCMA combinate con un inibitore della gamma secretasi (JSMD194) per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o persistente

Criterio di inclusione:

• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Avere una malattia misurabile secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) basati su uno o più dei seguenti risultati:

  • Immunoglobulina monoclonale sierica (proteina M) >= 1 g/dL
  • Proteina M urinaria >= 200 mg/24 ore
  • Livello di catene leggere libere sieriche (sFLC) coinvolte >= 10 mg/dL con rapporto kappa/lambda anormale
  • Plasmocitomi misurabili comprovati da biopsia (>= 1 lesione con un singolo diametro >= 2 cm)
  • Plasmacellule del midollo osseo >= 30%
• Avere una diagnosi di mieloma multiplo (MM); la diagnosi di MM deve essere confermata dalla revisione patologica interna di un nuovo campione bioptico presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Malattia refrattaria al trattamento o recidivante con >= 10% CD138+ immunoistochimica delle plasmacellule maligne (IHC) sulla biopsia del midollo osseo:

  • A seguito di trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

  • Oppure, se un paziente non è ancora stato sottoposto ad ASCT, l'individuo deve:

    • essere non idoneo al trapianto a causa di età, comorbidità, scelta del paziente, motivi assicurativi, timori di malattia in rapida progressione e/o discrezione del medico curante e del ricercatore principale e,
    • Dimostrare una malattia che persiste dopo > 4 cicli di terapia di induzione e che è doppiamente refrattaria (persistenza/progressione) dopo la terapia sia con un inibitore del proteasoma (PI) sia con un farmaco immunomodulatore (IMiD) somministrati in tandem o in sequenza, o dimostrare intolleranza a entrambe le classi di agenti (IMiD e PI); > 4 cicli di terapia non sono richiesti per i pazienti con diagnosi di leucemia plasmacellulare
• I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima, durante e per almeno 4 mesi dopo l'infusione di cellule CAR T BCMA

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno primario che richiede un intervento oltre la sorveglianza o che non è stato in remissione per almeno 1 anno (i seguenti sono esenti dal limite di 1 anno: cancro della pelle non melanoma, carcinoma prostatico localizzato trattato curativamente, vescica superficiale trattata curativamente cancro e carcinoma cervicale in situ alla biopsia o una lesione squamosa intraepiteliale al PAP test)
• Epatite B attiva, epatite C al momento dello screening
• Pazienti sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti con infezione attiva incontrollata
• > 1 ricovero ospedaliero per infezione nei 6 mesi precedenti
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica (GVHD) a meno che non sia limitata al coinvolgimento della pelle e gestita con la sola terapia steroidea topica
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa come determinato dal ricercatore principale (PI) o designato
• Anamnesi di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi, coinvolgimento attivo del MM del sistema nervoso centrale e/ o meningite carcinomatosa; possono partecipare soggetti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale precedentemente trattato, a condizione che siano liberi da malattia nel SNC (documentata dalla citometria a flusso eseguita sul liquido cerebrospinale [CSF] entro 14 giorni dall'arruolamento) e non abbiano evidenza di nuovi siti di attività del SNC
• Donne incinte o che allattano
• Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) o infusione di linfociti da donatore entro 90 giorni dalla leucaferesi

• Uso di uno dei seguenti:

  • Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come > 20 mg/die di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della leucaferesi; sono consentiti la sostituzione fisiologica, gli steroidi topici e per via inalatoria
  • Agenti chemioterapici citotossici entro 1 settimana dalla leucaferesi; agenti chemioterapici orali sono consentiti se sono trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
  • Agenti chemioterapici linfotossici entro 2 settimane dalla leucaferesi
  • Agenti sperimentali entro 4 settimane dalla leucaferesi a meno che la progressione non sia documentata durante la terapia e siano trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
  • Daratumumab (o altra terapia anti-CD38) entro 30 giorni dalla leucaferesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/mm^3, a discrezione del PI se si ritiene che la citopenia sia correlata al mieloma sottostante
• Emoglobina (Hgb) < 8 mg/dl, a discrezione del PI se si ritiene che la citopenia sia correlata al mieloma sottostante
• Conta piastrinica < 50.000/mm^3, a discrezione del PI se si ritiene che la citopenia sia correlata al mieloma sottostante
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva
• Clearance della creatinina < 20 ml/min
• Disfunzione epatica significativa (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT] > 5 volte il limite superiore della norma; bilirubina > 3,0 mg/dL)
• Volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) < 50% del previsto o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta) < 40% (i pazienti con disfunzione polmonare clinicamente significativa, determinata dall'anamnesi e dall'esame obiettivo, devono essere sottoposti a test di funzionalità polmonare)
• Sopravvivenza prevista < 3 mesi
• Controindicazione alla chemioterapia con ciclofosfamide o fludarabina
• Pazienti con amiloidosi nota di sottotipo di amiloidosi (AL).
• Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche incontrollate che non consentono il rispetto del protocollo, a giudizio dell'investigatore; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo
• Sindromi da malassorbimento documentate incluse enteropatie, gastroenterite (acuta o cronica) o diarrea (acuta o cronica)