BCMA-специфические Т-клетки CAR в сочетании с ингибитором гамма-секретазы (JSMD194) для лечения рецидивирующей или персистирующей множественной миеломы

Критерии включения:

• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

• Наличие измеримого заболевания по критериям Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) на основании одного или нескольких из следующих результатов:

  • Сывороточный моноклональный иммуноглобулин (М-белок) >= 1 г/дл
  • М-белок в моче >= 200 мг/24 часа
  • Уровень вовлеченных свободных легких цепей (sFLC) в сыворотке >= 10 мг/дл с аномальным соотношением каппа/лямбда
  • Поддающиеся измерению плазмоцитомы, подтвержденные биопсией (>= 1 поражение, имеющее один диаметр >= 2 см)
  • Плазматические клетки костного мозга >= 30%
• Имеют диагноз множественной миеломы (ММ); диагноз ММ должен быть подтвержден внутренним патологическим исследованием свежего образца биопсии в Онкологическом исследовательском центре Фреда Хатчинсона / Сиэтлском альянсе по лечению рака (FHCRC / SCCA)

• Имеют рецидив или рефрактерное к лечению заболевание с >= 10% CD138+ злокачественных плазматических клеток при иммуногистохимическом анализе (IHC) в основной биопсии костного мозга, либо:

  • После аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT)

  • Или, если пациент еще не прошел ASCT, человек должен:

    • Быть непригодным для трансплантации из-за возраста, сопутствующих заболеваний, выбора пациента, страховых причин, опасений по поводу быстро прогрессирующего заболевания и/или усмотрения лечащего врача и главного исследователя и,
    • Продемонстрировать заболевание, которое сохраняется после > 4 циклов индукционной терапии и имеет двойную рефрактерность (персистенция/прогрессирование) после терапии как ингибитором протеасом (ИП), так и иммуномодулирующим препаратом (ИМиД), вводимых либо в тандеме, либо последовательно, или демонстрирует непереносимость оба класса агентов (IMiD и PI); > 4 цикла терапии не требуется для пациентов с диагнозом плазмоклеточный лейкоз
• Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции до, во время и в течение как минимум 4 месяцев после инфузии Т-клеток BCMA CAR.

Критерий исключения:

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, требующее вмешательства вне наблюдения или ремиссия которого не наблюдалась в течение как минимум 1 года (следующие случаи освобождаются от ограничения в 1 год: немеланомный рак кожи, радикально леченный локализованный рак предстательной железы, радикально леченный поверхностный мочевой пузырь). рак и карцинома шейки матки in situ при биопсии или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение при мазке Папаниколау)
• Активный гепатит В, гепатит С на момент скрининга
• Пациенты, которые являются серопозитивными к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Субъекты с неконтролируемой активной инфекцией
• > 1 госпитализация по поводу инфекции за предшествующие 6 мес.
• Наличие острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), если только она не ограничена поражением кожи и не лечится только местной терапией стероидами.
• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев: сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое сердечное заболевание. как определено главным исследователем (PI) или уполномоченным лицом
• Клинически значимая патология центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе, такая как эпилепсия, судороги, парезы, афазия, инсульт, тяжелые повреждения головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, поражение мозжечка, органический мозговой синдром или психоз, активное поражение ММ центральной нервной системы и/или или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченным поражением центральной нервной системы могут участвовать при условии, что у них нет заболеваний ЦНС (что подтверждается проточной цитометрией, выполненной на спинномозговой жидкости [ЦСЖ] в течение 14 дней после включения) и нет признаков новых очагов активности ЦНС.
• Беременные или кормящие женщины
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или инфузия донорских лимфоцитов в течение 90 дней после лейкафереза

• Использование любого из следующего:

  • Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как > 20 мг/сутки преднизолона или эквивалента) в течение 7 дней до лейкафереза; разрешена физиологическая заместительная терапия, местные и ингаляционные стероиды.
  • Цитотоксические химиотерапевтические средства в течение 1 недели после лейкафереза; пероральные химиотерапевтические средства разрешены, если до лейкафереза ​​прошло не менее 3 периодов полувыведения
  • Лимфотоксические химиотерапевтические средства в течение 2 недель после лейкафереза
  • Экспериментальные агенты в течение 4 недель после лейкафереза, если только не подтверждено прогрессирование терапии и не прошло по крайней мере 3 периода полувыведения до лейкафереза.
  • Даратумумаб (или другая анти-CD38 терапия) в течение 30 дней после лейкафереза
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 1000/мм^3, по усмотрению ИП, если предполагается, что цитопения связана с лежащей в основе миеломой
• Гемоглобин (Hgb) < 8 мг/дл, по усмотрению ИП, если предполагается, что цитопения связана с лежащей в основе миеломой
• Количество тромбоцитов < 50 000/мм^3, по усмотрению ИП, если предполагается, что цитопения связана с лежащей в основе миеломой
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.
• Клиренс креатинина < 20 мл/мин
• Значительная дисфункция печени (сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT] > 5 x верхний предел нормы; билирубин > 3,0 мг/дл)
• Объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) < 50 % от должного или диффузионная способность моноксида углерода (DLCO) (с поправкой) < 40 % (пациенты с клинически значимой легочной дисфункцией, определяемой по данным анамнеза и физикальному обследованию, должны пройти исследование функции легких)
• Ожидаемая выживаемость < 3 месяцев
• Противопоказания к химиотерапии циклофосфамидом или флударабином
• Пациенты с известным подтипом амилоидоза (AL) амилоидоза
• Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия, которые, по мнению исследователя, не позволяют соблюдать протокол; или нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе
• Задокументированные синдромы мальабсорбции, включая энтеропатии, гастроэнтерит (острый или хронический) или диарею (острую или хроническую)