Células T CAR específicas para BCMA combinadas com um inibidor de gama secretase (JSMD194) para tratar mieloma múltiplo recidivante ou persistente

Critério de inclusão:

• Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Ter doença mensurável pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) com base em um ou mais dos seguintes achados:

  • Imunoglobulina monoclonal sérica (proteína M) >= 1 g/dL
  • Proteína M na urina >= 200 mg/24 horas
  • Nível sérico de cadeia leve livre (sFLC) envolvido >= 10 mg/dL com relação kappa/lambda anormal
  • Plasmocitomas mensuráveis ​​comprovados por biópsia (>= 1 lesão com diâmetro único >= 2 cm)
  • Células plasmáticas da medula óssea >= 30%
• Ter diagnóstico de mieloma múltiplo (MM); o diagnóstico de MM deve ser confirmado pela revisão interna da patologia de uma amostra de biópsia recente no Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Tiver doença recidivante ou refratária ao tratamento com >= 10% imuno-histoquímica de células plasmáticas malignas CD138+ (IHC) na biópsia central da MO, ou:

  • Após transplante autólogo de células-tronco (ASCT)

  • Ou, se um paciente ainda não foi submetido a ASCT, o indivíduo deve:

    • Ser inelegível para transplante devido à idade, comorbidade, escolha do paciente, razões de seguro, preocupações de doença rapidamente progressiva e/ou critério do médico assistente e investigador principal e,
    • Demonstrar doença que persiste após > 4 ciclos de terapia de indução e que é duplamente refratária (persistência/progressão) após terapia com inibidor de proteassoma (IP) e droga imunomoduladora (IMiD) administrados em conjunto ou em sequência, ou demonstrar intolerância a ambas as classes de agentes (IMiD e PI); > 4 ciclos de terapia não são necessários para pacientes com diagnóstico de leucemia de células plasmáticas
• Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional eficaz antes, durante e por pelo menos 4 meses após a infusão de células BCMA CAR T

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade primária que requeira intervenção além da vigilância ou que não tenha estado em remissão por pelo menos 1 ano (os seguintes estão isentos do limite de 1 ano: câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado tratado curativamente, bexiga superficial tratada curativamente câncer e carcinoma cervical in situ na biópsia ou lesão intraepitelial escamosa no exame de Papanicolaou)
• Hepatite B ativa, hepatite C no momento da triagem
• Pacientes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Indivíduos com infecção ativa descontrolada
• > 1 internação hospitalar por infecção nos últimos 6 meses
• Presença de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica, a menos que limitada ao envolvimento da pele e tratada apenas com terapia tópica com esteroides
• História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca ou implante de stent, infarto do miocárdio, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa conforme determinado pelo investigador principal (PI) ou pessoa designada
• História de patologia clinicamente relevante do sistema nervoso central (SNC), como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose, envolvimento MM do sistema nervoso central ativo e/ ou meningite carcinomatosa; indivíduos com envolvimento do sistema nervoso central previamente tratado podem participar, desde que estejam livres de doença no SNC (documentado por citometria de fluxo realizada no líquido cefalorraquidiano [LCR] dentro de 14 dias após a inscrição) e não tenham evidência de novos locais de atividade do SNC
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou infusão de linfócitos do doador dentro de 90 dias após a leucaférese

• Uso de qualquer um dos seguintes:

  • Doses terapêuticas de corticosteroides (definidas como > 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) nos 7 dias anteriores à leucaférese; reposição fisiológica, esteroides tópicos e inalatórios são permitidos
  • Agentes quimioterápicos citotóxicos dentro de 1 semana após a leucaférese; agentes quimioterápicos orais são permitidos se pelo menos 3 meias-vidas tiverem decorrido antes da leucaférese
  • Agentes quimioterápicos linfotóxicos dentro de 2 semanas após a leucaférese
  • Agentes experimentais dentro de 4 semanas após a leucaférese, a menos que a progressão seja documentada na terapia e pelo menos 3 meias-vidas tenham decorrido antes da leucaférese
  • Daratumumabe (ou outra terapia anti-CD38) dentro de 30 dias após a leucaférese
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000/mm^3, por critério do PI se a citopenia estiver relacionada ao mieloma subjacente
• Hemoglobina (Hgb) < 8 mg/dl, a critério do PI se a citopenia estiver relacionada ao mieloma subjacente
• Contagem de plaquetas < 50.000/mm^3, de acordo com o critério do PI, se a citopenia estiver relacionada ao mieloma subjacente
• Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora
• Depuração de creatinina < 20 ml/min
• Disfunção hepática significativa (transaminase glutâmico-oxaloacética [SGOT] sérica > 5 x limite superior do normal; bilirrubina > 3,0 mg/dL)
• Volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) < 50% do previsto ou capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) (corrigida) < 40% (pacientes com disfunção pulmonar clinicamente significativa, conforme determinado pela história médica e exame físico devem ser submetidos a testes de função pulmonar)
• Sobrevida prevista de < 3 meses
• Contra-indicação para quimioterapia com ciclofosfamida ou fludarabina
• Pacientes com amiloidose conhecida do subtipo de amiloidose (AL)
• Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que não permitam o cumprimento do protocolo, a critério do investigador; ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo
• Síndromes disabsortivas documentadas, incluindo enteropatias, gastroenterite (aguda ou crônica) ou diarreia (aguda ou crônica)