CAR T-buňky specifické pro BCMA v kombinaci s inhibitorem gama sekretázy (JSMD194) k léčbě relapsu nebo přetrvávajícího mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Mít měřitelné onemocnění podle kritérií International Myelom Working Group (IMWG) na základě jednoho nebo více z následujících zjištění:

  • Sérový monoklonální imunoglobulin (M-protein) >= 1 g/dl
  • M-protein v moči >= 200 mg/24 hodin
  • Hladina volného lehkého řetězce v séru (sFLC) >= 10 mg/dl s abnormálním poměrem kappa/lambda
  • Plazmocytomy prokázané biopsií (>= 1 léze, která má jeden průměr >= 2 cm)
  • Plazmatické buňky kostní dřeně >= 30 %
• mít diagnózu mnohočetného myelomu (MM); diagnóza MM musí být potvrzena interní patologickou kontrolou čerstvého bioptického vzorku ve Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Máte relabující nebo léčené onemocnění s >= 10 % imunohistochemie CD138+ maligních plazmatických buněk (IHC) na jádrové biopsii BM, buď:

  • Po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT)

  • Nebo, pokud pacient ještě nepodstoupil ASCT, musí jednotlivec:

    • Být nezpůsobilý k transplantaci z důvodu věku, komorbidity, výběru pacienta, důvodů pojištění, obav z rychle progredujícího onemocnění a/nebo uvážení ošetřujícího lékaře a hlavního zkoušejícího a
    • Prokázat onemocnění, které přetrvává po > 4 cyklech indukční terapie a které je dvojitě refrakterní (perzistence/progrese) po léčbě jak inhibitorem proteazomu (PI), tak imunomodulačním lékem (IMiD) podávanými buď v tandemu nebo v sekvenci, nebo prokázat intoleranci k obě třídy agentů (IMiD a PI); > 4 cykly terapie nejsou nutné u pacientů s diagnózou plazmatické leukémie
• Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce před, během a alespoň 4 měsíce po infuzi BCMA CAR T buněk

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné primární malignity, která vyžaduje zásah nad rámec dohledu nebo která nebyla v remisi po dobu alespoň 1 roku (z 1letého limitu jsou osvobozeni: nemelanomový karcinom kůže, kurativně léčený lokalizovaný karcinom prostaty, kurativně léčený povrchový močový měchýř rakovina a karcinom děložního čípku in situ na biopsii nebo skvamózní intraepiteliální léze na PAP nátěru)
• Aktivní hepatitida B, hepatitida C v době screeningu
• Pacienti, kteří jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty s nekontrolovanou aktivní infekcí
• > 1 hospitalizace pro infekci za posledních 6 měsíců
• Přítomnost akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), pokud není omezena na postižení kůže a není léčena samotnou lokální terapií steroidy
• Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců: srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA), srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění jak určí hlavní zkoušející (PI) nebo pověřená osoba
• Anamnéza klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza, aktivní postižení centrálního nervového systému MM a/ nebo karcinomatózní meningitida; účastnit se mohou osoby s dříve léčeným postižením centrálního nervového systému za předpokladu, že nemají onemocnění CNS (doloženo průtokovou cytometrií provedenou na mozkomíšním moku [CSF] do 14 dnů od zařazení) a nemají žádné známky nových míst aktivity CNS
• Těhotné nebo kojící ženy
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo infuze dárcovských lymfocytů do 90 dnů po leukaferéze

• Použití některé z následujících možností:

  • Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako > 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) během 7 dnů před leukaferézou; fyziologická náhrada, topické a inhalační steroidy jsou povoleny
  • Cytotoxická chemoterapeutika během 1 týdne po leukaferéze; perorální chemoterapeutika jsou povolena, pokud před leukaferézou uplynuly alespoň 3 poločasy
  • Lymfotoxická chemoterapeutika do 2 týdnů po leukaferéze
  • Experimentální látky do 4 týdnů po leukaferéze, pokud není na terapii dokumentována progrese a před leukaferézou neuplynuly alespoň 3 poločasy
  • Daratumumab (nebo jiná léčba anti-CD38) do 30 dnů po leukaferéze
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000/mm^3, podle uvážení PI, pokud se předpokládá, že cytopenie souvisí se základním myelomem
• Hemoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, na uvážení PI, pokud se předpokládá, že cytopenie souvisí se základním myelomem
• Počet krevních destiček < 50 000/mm^3, podle uvážení PI, pokud se předpokládá, že cytopenie souvisí se základním myelomem
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu
• Clearance kreatininu < 20 ml/min
• Významná jaterní dysfunkce (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT] > 5 x horní hranice normy; bilirubin > 3,0 mg/dl)
• Usilovaný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1) < 50 % předpokládané hodnoty nebo kapacita difuze oxidu uhelnatého (DLCO) (korigovaná) < 40 % (pacienti s klinicky významnou plicní dysfunkcí, jak je stanoveno na základě anamnézy a fyzického vyšetření, by měli podstoupit vyšetření plicních funkcí)
• Předpokládané přežití < 3 měsíce
• Kontraindikace chemoterapie cyklofosfamidem nebo fludarabinem
• Pacienti se známou amyloidózou (AL) podtypu amyloidózy
• Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které podle posouzení zkoušejícího neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu
• Dokumentované malabsorpční syndromy včetně enteropatií, gastroenteritidy (akutní nebo chronické) nebo průjmu (akutní nebo chronické)