BCMA-spesifikke CAR T-celler kombinert med en gammasekretasehemmer (JSMD194) for å behandle residiverende eller vedvarende myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore =< 2

• Har målbar sykdom etter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier basert på ett eller flere av følgende funn:

  • Serum monoklonalt immunoglobulin (M-protein) >= 1 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer
  • Involvert serumfri lett kjede (sFLC) nivå >= 10 mg/dL med unormalt kappa/lambda-forhold
  • Målbare biopsi-påviste plasmacytomer (>= 1 lesjon som har en enkelt diameter >= 2 cm)
  • Benmargsplasmaceller >= 30 %
• Har en diagnose av multippelt myelom (MM); MM-diagnosen må bekreftes ved intern patologisk gjennomgang av en fersk biopsiprøve ved Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA)

• Har residiverende eller behandlet refraktær sykdom med >= 10 % CD138+ maligne plasmaceller immunhistokjemi (IHC) på BM kjernebiopsi, enten:

  • Etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)

  • Eller, hvis en pasient ennå ikke har gjennomgått ASCT, må personen:

    • Være ikke kvalifisert for transplantasjon på grunn av alder, komorbiditet, pasientvalg, forsikringsårsaker, bekymringer for raskt progredierende sykdom og/eller skjønn fra behandlende lege og hovedetterforsker og,
    • Demonstrere sykdom som vedvarer etter > 4 sykluser med induksjonsterapi og som er dobbel refraktær (persistens/progresjon) etter behandling med både en proteasomhemmer (PI) og immunmodulerende medikament (IMiD) administrert enten i tandem eller i rekkefølge, eller vise intoleranse overfor begge klasser av midler (IMiD og PI); > 4 behandlingssykluser er ikke nødvendig for pasienter med diagnosen plasmacelleleukemi
• Mannlige og kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial må være villige til å bruke en effektprevensjonsmetode før, under og i minst 4 måneder etter BCMA CAR T-celleinfusjonen

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en annen primær malignitet som krever intervensjon utover overvåking eller som ikke har vært i remisjon på minst 1 år (følgende er unntatt fra 1-årsgrensen: ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet lokalisert prostatakreft, kurativt behandlet overfladisk blære kreft og cervical carcinoma in situ på biopsi eller en plateepiteliell lesjon på PAP-utstryk)
• Aktiv hepatitt B, hepatitt C på tidspunktet for screening
• Pasienter som er seropositive med humant immunsviktvirus (HIV).
• Personer med ukontrollert aktiv infeksjon
• > 1 sykehusinnleggelse for infeksjon de siste 6 måneder
• Tilstedeværelse av akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) med mindre begrenset til hudinvolvering og behandlet med lokal steroidbehandling alene
• Anamnese med en av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene: klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom som bestemt av hovedetterforskeren (PI) eller utpekt
• Anamnese med klinisk relevant patologi i sentralnervesystemet (CNS) som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose, aktivt sentralnervesystem MM involvering og/ eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlet sentralnervesysteminvolvering kan delta, forutsatt at de er fri for sykdom i CNS (dokumentert ved flowcytometri utført på cerebrospinalvæsken [CSF] innen 14 dager etter påmelding) og ikke har bevis for nye steder med CNS-aktivitet
• Gravide eller ammende kvinner
• Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) eller donorlymfocyttinfusjon innen 90 dager etter leukaferese

• Bruk av noen av følgende:

  • Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 7 dager før leukaferese; fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider er tillatt
  • Cytotoksiske kjemoterapeutiske midler innen 1 uke etter leukaferese; orale kjemoterapeutiske midler er tillatt hvis minst 3 halveringstider har gått før leukaferese
  • Lymfotoksiske kjemoterapeutiske midler innen 2 uker etter leukaferese
  • Eksperimentelle midler innen 4 uker etter leukaferese med mindre progresjon er dokumentert i behandlingen og minst 3 halveringstider har gått før leukaferese
  • Daratumumab (eller annen anti-CD38-behandling) innen 30 dager etter leukaferese
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1000/mm^3, per PI-skjønn hvis cytopeni antas å være relatert til underliggende myelom
• Hemoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, per PI skjønn hvis cytopeni antas å være relatert til underliggende myelom
• Blodplateantall < 50 000/mm^3, per PI-skjønn hvis cytopeni antas å være relatert til underliggende myelom
• Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi
• Kreatininclearance < 20 ml/min
• Betydelig leverdysfunksjon (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT] > 5 x øvre normalgrense; bilirubin > 3,0 mg/dL)
• Forsert ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1) på < 50 % predikert eller karbonmonoksiddiffunderende kapasitet (DLCO) (korrigert) < 40 % (pasienter med klinisk signifikant lungedysfunksjon, bestemt av medisinsk historie og fysisk undersøkelse, bør gjennomgå lungefunksjonstesting)
• Forventet overlevelse på < 3 måneder
• Kontraindikasjon for kjemoterapi med cyklofosfamid eller fludarabin
• Pasienter med kjent amyloidose (AL) subtype amyloidose
• Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen, som bedømt av etterforskeren; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen
• Dokumenterte malabsorptive syndromer inkludert enteropatier, gastroenteritt (akutt eller kronisk) eller diaré (akutt eller kronisk)