BCMA-spezifische CAR-T-Zellen in Kombination mit einem Gamma-Sekretase-Inhibitor (JSMD194) zur Behandlung von rezidiviertem oder persistierendem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Eine messbare Erkrankung nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) haben, basierend auf einem oder mehreren der folgenden Befunde:

  • Monoklonales Immunglobulin im Serum (M-Protein) >= 1 g/dl
  • M-Protein im Urin >= 200 mg/24 Stunden
  • Beteiligter Spiegel der freien Leichtkette (sFLC) im Serum >= 10 mg/dL mit abnormalem Kappa/Lambda-Verhältnis
  • Messbare durch Biopsie nachgewiesene Plasmozytome (>= 1 Läsion mit einem einzigen Durchmesser >= 2 cm)
  • Plasmazellen des Knochenmarks >= 30 %
• eine Diagnose von multiplem Myelom (MM) haben; Die MM-Diagnose muss durch eine interne pathologische Überprüfung einer frischen Biopsieprobe im Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance (FHCRC/SCCA) bestätigt werden.

• Rückfall oder behandlungsrefraktäre Erkrankung mit >= 10 % CD138+ malignen Plasmazellen Immunhistochemie (IHC) bei Knochenmarkstanzbiopsie, entweder:

  • Nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT)

  • Oder, wenn sich ein Patient noch keiner ASCT unterzogen hat, muss die Person:

    • Aufgrund von Alter, Komorbidität, Wahl des Patienten, Versicherungsgründen, Bedenken hinsichtlich einer schnell fortschreitenden Erkrankung und/oder Ermessen des behandelnden Arztes und Hauptprüfers für eine Transplantation nicht geeignet sein und
    • Zeigen Sie eine Krankheit, die nach > 4 Zyklen der Induktionstherapie anhält und die nach einer Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD), die entweder gleichzeitig oder nacheinander verabreicht wurden, doppelt refraktär (Persistenz / Progression) ist, oder zeigen Sie eine Unverträglichkeit gegenüber beide Agentenklassen (IMiD und PI); > 4 Therapiezyklen sind bei Patienten mit der Diagnose Plasmazell-Leukämie nicht erforderlich
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vor, während und für mindestens 4 Monate nach der BCMA-CAR-T-Zell-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer anderen primären Malignität, die eine Intervention über die Überwachung hinaus erfordert oder die seit mindestens 1 Jahr nicht in Remission war (die folgenden sind von der 1-Jahres-Grenze ausgenommen: Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs, kurativ behandelte oberflächliche Blase Krebs und Zervixkarzinom in situ bei einer Biopsie oder eine squamöse intraepitheliale Läsion bei einem PAP-Abstrich)
• Aktive Hepatitis B, Hepatitis C zum Zeitpunkt des Screenings
• Patienten, die Human Immunodeficiency Virus (HIV) seropositiv sind
• Personen mit unkontrollierter aktiver Infektion
• > 1 Krankenhauseinweisung wegen Infektion in den letzten 6 Monaten
• Vorhandensein einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), es sei denn, sie ist auf eine Hautbeteiligung beschränkt und wird nur mit topischer Steroidtherapie behandelt
• Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA), Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie vom Hauptprüfarzt (PI) oder Beauftragten festgelegt
• Vorgeschichte klinisch relevanter Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie Epilepsie, Krampfanfälle, Paresen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose, aktive MM-Beteiligung des Zentralnervensystems und/ oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelter Beteiligung des Zentralnervensystems können teilnehmen, sofern sie frei von Erkrankungen im ZNS sind (dokumentiert durch Durchflusszytometrie der Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung) und keine Hinweise auf neue Orte der ZNS-Aktivität haben
• Schwangere oder stillende Frauen
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder Infusion von Spender-Lymphozyten innerhalb von 90 Tagen nach Leukapherese

• Verwendung eines der folgenden:

  • Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese; Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind erlaubt
  • Zytotoxische Chemotherapeutika innerhalb von 1 Woche nach Leukapherese; orale Chemotherapeutika sind erlaubt, wenn vor der Leukapherese mindestens 3 Halbwertszeiten verstrichen sind
  • Lymphotoxische Chemotherapeutika innerhalb von 2 Wochen nach Leukapherese
  • Experimentelle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Leukapherese, es sei denn, es wird eine Progression unter der Therapie dokumentiert und vor der Leukapherese sind mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen
  • Daratumumab (oder eine andere Anti-CD38-Therapie) innerhalb von 30 Tagen nach der Leukapherese
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/mm^3, nach Ermessen des PI, wenn angenommen wird, dass die Zytopenie mit dem zugrunde liegenden Myelom zusammenhängt
• Hämoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, nach Ermessen des PI, wenn angenommen wird, dass die Zytopenie mit dem zugrunde liegenden Myelom zusammenhängt
• Thrombozytenzahl < 50.000/mm^3, nach Ermessen des PI, wenn angenommen wird, dass die Zytopenie mit dem zugrunde liegenden Myelom zusammenhängt
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
• Kreatinin-Clearance < 20 ml/min
• Signifikante Leberfunktionsstörung (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT] > 5 x Obergrenze des Normalwerts; Bilirubin > 3,0 mg/dl)
• Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) von < 50 % des Sollwerts oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) (korrigiert) < 40 % (Patienten mit klinisch signifikanter Lungenfunktionsstörung, wie anhand der Anamnese und körperlichen Untersuchung festgestellt, sollten sich einem Lungenfunktionstest unterziehen)
• Voraussichtliches Überleben < 3 Monate
• Kontraindikation für eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid oder Fludarabin
• Patienten mit bekannter Amyloidose (AL)-Subtyp-Amyloidose
• Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes keine Einhaltung des Protokolls zulassen; oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen
• Dokumentierte malabsorptive Syndrome einschließlich Enteropathien, Gastroenteritis (akut oder chronisch) oder Durchfall (akut oder chronisch)