Pembrolizumab 在转移性去势抵抗性前列腺癌中的试验 (PERSEUS1)

纳入标准：

1. 男性，年满18周岁。
2. 经组织学证实的前列腺转移性去势抵抗性腺癌。 如果患者之前没有组织学诊断，那么计划的基线新鲜活检可用于在进入试验之前确认组织学诊断和随后的生物标志物分析。 所有患者都必须愿意进行新鲜活检以获得肿瘤组织用于生物标志物分析。
3. 确定了下一代测序的高突变负荷（定义为每个目标组 11 个或更多突变 - 见下文第 5.5 节）和/或 DNA 修复缺陷，可通过下一代测序增加突变负荷，包括 MMR 缺陷和/或高 MSI。
4. 没有可测量疾病且仅有广泛骨病的患者的 CTC 计数必须 >5。
5. 愿意并能够遵守随访时间表和生物标志物研究的要求，包括配对的新鲜肿瘤活检。
6. 书面知情同意书。
7. 之前至少接受过一种经批准的 mCRPC 治疗（即 阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛、卡巴他赛、镭 223）。

8. 自完成之前的治疗（包括大手术、化疗和其他研究药物）后，在进入试验时至少有 28 天的洗脱期。 对于激素治疗和放疗，请参考以下指南：

   • 自完成先前氟他胺治疗后至少28 天。 对于作为二线或后续干预给予抗雄激素的 PSA 没有下降的患者，只需要在第 1 周期第 1 天之前进行 14 天的洗脱。

   • 自完成之前的比卡鲁胺 (Casodex) 和尼鲁米特 (Nilandron) 治疗后至少 42 天。 如果患者的 PSA 没有下降至少 3 个月以响应抗雄激素作为二线或以后的干预，则在第 1 周期第 1 天之前仅需要 14 天的清除期。
   • 允许距离任何放射治疗至少 14 天，但为缓解目的（仅限于一个区域）的单次放射治疗除外。

9. 由研究者评估的记录的前列腺癌进展具有以下之一：

   • PSA 进展定义为至少三个 PSA 水平上升，每次测定之间的间隔≥ 1 周。 如果没有可测量的疾病，筛选访视时的 PSA 值应≥ 2 µg/L (2 ng/ml)；为控制症状而使用全身性糖皮质激素的患者必须在开始第 1 周期第 1 天治疗之前，在使用相同剂量的全身性糖皮质激素时，通过 PCWG3 记录 PSA 进展。

   • 根据 iRECIST 标准的软组织疾病或根据 PCWG3 标准的骨转移的放射学进展，在骨扫描/wb-MRI 上有两个或更多个确认的新骨病变，有或没有 PSA 进展。

10. 手术或药物阉割，睾酮水平 <50 ng/dL (<2.0 nM)。 如果患者正在接受 LHRH 激动剂治疗（未接受睾丸切除术的患者），则该治疗必须在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周开始，并且必须在整个研究过程中持续进行。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0-2。
12. 白蛋白≥25 g/L。
13. 性活跃的患者和具有生殖潜能的患者伴侣必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后的 120 天内使用适当的避孕方法（有关可接受的避孕方法，请参见附录 A3）。
14. 根据 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 <470 毫秒或 <480 毫秒伴束支传导阻滞。
15. 如果甲状腺刺激素 (TSH) 在筛选访视时处于正常范围内且患者正在接受激素治疗，则原发性甲状腺功能减退症患者可被视为符合条件。
16. 受试者必须在进入试验后 7 天内记录到足够的骨髓、肝和肾功能，定义为：

血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN) 或：凝血酶原时间 ≤ 1.5x 正常上限 (ULN) 血清胆红素（对于总胆红素 >1.5x ULN 的患者）或：直接胆红素 ≤ 1.5x ULN ≤1.5x ULN 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5x ULN（对于肝转移患者 ≤ 5x ULN 是允许的） 血清肌酐 ≤1.5 x ULN 或者：对于肌酐水平高于机构正常值的患者，计算的肌酐清除率 >40mL/min。 对于 GFR 估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程：肌酐清除率 = (((140 - 年龄) x 质量 (kg)) x 1.23) / 血清肌酐 (µ mol⁄L)

排除标准：

• 1. 既往有抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、抗OX-40、抗CD40或抗CTLA-4抗体治疗史的患者。

  2.接受过以下任何一种伴随治疗的患者：IL-2、干扰素或其他非研究免疫治疗方案；免疫抑制剂；其他研究疗法；首次给药前 1 周内长期使用全身性皮质类固醇（用于治疗癌症或非癌症相关疾病）。 如果有临床指征，将允许使用 10 毫克泼尼松龙或等效剂量。

  3.接受过任何用于预防传染病的非肿瘤疫苗治疗的患者，包括在预期开始前或任何剂量的 pembrolizumab 后长达 28 天的季节性疫苗接种。 示例包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、季节性流感、H1N1 流感、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。

  4.接受生长因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、促红细胞生成素的患者，在研究药物给药后 14 天内。 也禁止在学习期间使用此类药物。 应在患者的病史中记录之前使用过的生长因子。

  5.未控制的并发心血管疾病如症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级心脏病）、不稳定型心绞痛、心律失常、控制不佳的高血压（定义为收缩压≥150mmHg或舒张压>100 mmHg 基于以大约 2 分钟为间隔的三次测量的平均值）。

  6. 任何会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。

  7. 任何因既往化疗和/或放疗引起的急性毒性尚未消退至 NCI-CTCAE v4 ≤ 1 级，但化疗引起的脱发和 2 级周围神经病变除外。

  8. 在过去 2 年内诊断出的既往恶性肿瘤在 12 个月内复发的概率 >30%，但非黑色素瘤皮肤癌和原位或非肌肉浸润性膀胱癌除外。

  9.骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病患者。 10. 患有已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的患者。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。

  11. 有症状或即将发生脊髓压迫的患者，除非事先经过适当治疗并且临床稳定且无症状。

  12.任何慢性呼吸道疾病。 13. 任何需要免疫抑制治疗的免疫系统疾病：

  • 高剂量类固醇（如果患者无法停止治疗，则允许使用低剂量类固醇，如 10 毫克泼尼松龙或等效药物；患者需要在入组前至少 4 周保持稳定剂量）；

  • 细胞毒剂（如烷化剂或抗代谢物）；
  • 抗体（多克隆抗体；不同于派姆单抗的单克隆抗体）；
  • 作用于免疫亲和素的药物（环孢素、他克莫司、西罗莫司）；

  • 其他药物（干扰素、TNF 结合蛋白、霉酚酸酯）。 14. 任何自身免疫性疾病史：有炎症性肠病病史（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的患者以及有症状性疾病（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎 [例如韦格纳肉芽肿病]）；中枢神经系统或运动神经病变被认为是自身免疫性起源（例如，格林-巴利综合征和重症肌无力、多发性硬化症）。 将允许患有受控制的格雷夫斯病的患者。

    15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史（HIV 1/2 抗体）。 16. 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。

    17. 先天性血小板功能缺陷病史（如 Bernard-Soulier 综合征、Chediak-Higashi 综合征、Glanzmann 血小板无力、贮库缺陷）。

    18. 有需要类固醇激素治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎的患者。

    19. 在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内开始双膦酸盐治疗或调整双膦酸盐剂量/方案。接受稳定双膦酸盐方案的患者符合资格并可以继续。

    20. 研究者认为可能使患者处于重大风险、可能混淆研究结果或可能严重干扰患者参与研究的情况或情况的存在。