Forsøg med Pembrolizumab i metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (PERSEUS1)

Inklusionskriterier:

1. Mand, 18 år eller ældre.
2. Histologisk bekræftet metastatisk kastratresistent adenocarcinom i prostata. Hvis patienten ikke har en tidligere histologisk diagnose, kan den planlagte friske baseline-biopsi bruges både med det formål at bekræfte den histologiske diagnose før indtræden i forsøget og til efterfølgende biomarkøranalyse. Alle patienter skal være villige til at få friske biopsier for at få tumorvæv til biomarkøranalyse.
3. Identificeret høj mutationsbelastning (defineret som 11 eller flere mutationer pr. målrettet panel - se afsnit 5.5 nedenfor) på næste generations sekventering og/eller en DNA-reparationsdefekt, der kan øge mutationsbelastningen inklusive MMR-mangel og/eller høj MSI ved næste generations sekventering.
4. Patienter uden målbar sygdom og kun udbredt knoglesygdom skal have et CTC-tal >5.
5. Villig og i stand til at overholde opfølgningsskemaet og kravene til biomarkørundersøgelserne inklusive de parrede friske tumorbiopsier.
6. Skriftligt informeret samtykke.
7. Forudgående behandling med mindst én af de godkendte behandlinger for mCRPC (dvs. Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. Mindst 28 dages udvaskning ved start af forsøget siden afslutningen af ​​tidligere behandling, inklusive større operationer, kemoterapi og andre forsøgsmidler. For hormonbehandling og strålebehandling henvises til nedenstående retningslinjer:

   • Mindst 28 dage efter afslutning af tidligere flutamidbehandling. Patienter, hvis PSA ikke faldt som reaktion på antiandrogener givet som en anden linje eller senere intervention, vil kun kræve en 14-dages udvaskning før cyklus 1, dag 1.

   • Mindst 42 dage siden afslutningen af ​​tidligere behandling med bicalutamid (Casodex) og nilutamid (Nilandron). Patienter, hvis PSA ikke faldt i mindst 3 måneder som reaktion på antiandrogener givet som anden linje eller senere intervention, vil kun kræve en 14-dages udvaskningsperiode før cyklus 1 dag 1.
   • Mindst 14 dage fra enhver strålebehandling med undtagelse af en enkelt fraktion af strålebehandling med henblik på palliation (begrænset til ét felt) er tilladt.

9. Dokumenteret prostatacancerprogression som vurderet af investigator med en af ​​følgende:

   • PSA-progression defineret ved minimum tre stigende PSA-niveauer med et interval på ≥ 1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screeningsbesøget bør være ≥ 2 µg/L (2 ng/ml), hvis der ikke er nogen målbar sygdom; Patienter på systemiske glukokortikoider til kontrol af symptomer skal have dokumenteret PSA-progression med PCWG3, mens de er i samme dosis af systemiske glukokortikoider før påbegyndelse af cyklus 1, dag 1 af behandlingen.

   • Radiografisk progression af bløddelssygdom efter iRECIST-kriterier eller af knoglemetastaser efter PCWG3-kriterier med to eller flere bekræftede nye knoglelæsioner på en knoglescanning/wb-MRI med eller uden PSA-progression.

10. Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med testosteronniveauer på <50 ng/dL (<2,0 nM). Hvis patienten behandles med LHRH-agonister (patient, der ikke har gennemgået orkiektomi), skal denne behandling være påbegyndt mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1 og skal fortsættes gennem hele undersøgelsen.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2.
12. Albumin ≥25 g/L.
13. Patienten og patientens partner med reproduktionspotentiale, som er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder under undersøgelsens forløb og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (se appendiks A3 for accepterede præventionsmetoder).
14. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) <470 msec eller <480 msec med bundle branch block.
15. Patienter med primær hypothyroidisme kan betragtes som kvalificerede, hvis thyreoideastimulerende hormon (TSH) ved screeningsbesøget er inden for normalområdet, mens patienten er under hormonbehandling.
16. Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion dokumenteret inden for 7 dage efter forsøgets start defineret som:

Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) Eller : Protrombintid ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) Serumbilirubin (til patienter med total bilirubin >1,5x ULN) Eller: Direkte bilirubin ≤ 1,5x ULN ≤1,5x ULN Alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) 2,5x ULN (for patienter med levermetastaser ≤ 5x ULN er tilladt) Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN Eller: Beregnet kreatininclearance >40mL/min for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal. Til GFR-estimering skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges: kreatininclearance = (((140 - alder) x masse (kg)) x 1,23) / serumkreatinin (µ mol⁄L)

Ekskluderingskriterier:

• 1. Patienter med tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 eller anti-CTLA-4 antistoffer.

  2. Patienter, der har modtaget en af ​​følgende samtidige behandlinger: IL-2, interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer; immunsuppressive midler; andre undersøgelsesterapier; eller kronisk brug af systemiske kortikosteroider (bruges til behandling af cancer eller ikke-kræftrelaterede sygdomme) inden for 1 uge før første dosis. En dosis på 10 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tilladt, hvis det er klinisk indiceret.

  3. Patienter, som har modtaget en ikke-onkologisk vaccinebehandling, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme, herunder sæsonbestemte vaccinationer, i op til 28 dage før forventet start eller efter en hvilken som helst dosis af pembrolizumab. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, sæsonbestemt influenza, H1N1-influenza, rabies, BCG og tyfusvaccine.

  4. Patienter, der modtager vækstfaktorer, herunder, men ikke begrænset til, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF), erythropoietin, inden for 14 dage efter indgivelse af undersøgelseslægemiddel. Brug af sådanne midler under undersøgelse er også forbudt. Tidligere brug af vækstfaktorer bør dokumenteres i patientens sygehistorie.

  5. Ukontrolleret interkurrent kardiovaskulær sygdom som symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk på ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk på >100 mmHg baseret på et gennemsnit af tre målinger med ca. 2 minutters intervaller).

  6. Enhver psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af studiekrav.

  7. Enhver akut toksicitet på grund af tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling, som ikke er løst til en NCI-CTCAE v4 grad ≤1 med undtagelse af kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 perifer neuropati.

  8. Tidligere malignitet diagnosticeret inden for de foregående 2 år med >30 % sandsynlighed for recidiv inden for 12 måneder, med undtagelse af non-melanom hudcancer og in-situ eller ikke-muskel invasiv blærecancer.

  9. Patienter med myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi. 10. Patienter med kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

  11. Patienter med symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile og asymptomatiske.

  12. Enhver kronisk luftvejssygdom. 13. Enhver immunologisk lidelse, der kræver behandling med immunsuppressive behandlinger:

  • Høje doser af steroider (lav dosis af steroider som 10 mg prednisolon eller tilsvarende er tilladt, hvis patienten ikke er i stand til at afbryde denne behandling; patienten skal have en stabil dosis i mindst 4 uger før tilmeldingen);

  • Cytotoksiske midler (såsom alkyleringsmidler eller antimetabolitter);
  • Antistoffer (polyklonale antistoffer; monoklonale antistoffer forskellige fra pembrolizumab);
  • Lægemidler, der virker på immunofiliner (cyclosporin, tacrolimus, sirolimus);

  • Andre lægemidler (interferoner, TNF-bindende proteiner, mycophenolat). 14. Anamnese med enhver autoimmun sygdom: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, inklusive colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegener's Granulomatosis]); CNS eller motorisk neuropati anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multipel sklerose). Patienter med kontrolleret Graves' sygdom vil blive tilladt.

    15. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). 16. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    17. Anamnese med medfødt trombocytfunktionsdefekt (f.eks. Bernard-Soulier syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombastheni, lagerpuljedefekt).

    18. Patienter med anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.

    19. Påbegyndelse af bisfosfonatbehandling eller justering af bisfosfonatdosis/-regime inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1. Patienter på et stabilt bisfosfonatregime er kvalificerede og kan fortsætte.

    20. Tilstedeværelse af en tilstand eller situation, som efter investigators mening kan sætte patienten i væsentlig risiko, kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.