A pembrolizumab vizsgálata áttétes kasztrációval rezisztens prosztatarákban (PERSEUS1)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi, 18 éves vagy idősebb.
2. Szövettanilag igazolt metasztatikus, kasztrált rezisztens prosztata adenokarcinóma. Ha a betegnek nincs előzetes szövettani diagnózisa, akkor a tervezett kiindulási friss biopszia felhasználható mind a vizsgálatba lépés előtti szövettani diagnózis megerősítésére, mind a későbbi biomarker elemzésre. Minden betegnek hajlandónak kell lennie friss biopsziára, hogy tumorszövetet nyerjen a biomarker elemzéshez.
3. Azonosított nagy mutációs terhelés (meghatározva, hogy célzott panelenként 11 vagy több mutáció – lásd az 5.5. szakaszt alább) a következő generációs szekvenálás során és/vagy olyan DNS-javítási hiba, amely növelheti a mutációs terhelést, beleértve az MMR-hiányt és/vagy a magas MSI-t a következő generációs szekvenálás révén.
4. A mérhető betegségben nem szenvedő, csak széles körben elterjedt csontbetegségben szenvedő betegek CTC-számának >5-nek kell lennie.
5. Hajlandó és képes megfelelni a követési ütemtervnek és a biomarker vizsgálatok követelményeinek, beleértve a páros friss tumor biopsziát.
6. Írásbeli beleegyezés.
7. Előzetes kezelés az mCRPC számára engedélyezett kezelések legalább egyikével (pl. Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. Legalább 28 napos kimosódás a vizsgálat megkezdésekor az előző terápia befejezése óta, beleértve a nagy műtétet, kemoterápiát és egyéb vizsgálati szereket. A hormonkezelés és a sugárkezelés tekintetében kövesse az alábbi irányelveket:

   • Az előző flutamid-kezelés befejezése óta legalább 28 nap eltelt. Azoknál a betegeknél, akiknél a PSA nem csökkent a második vonalként vagy későbbi beavatkozásként adott antiandrogének hatására, csak 14 napos kimosásra van szükség az 1. ciklus 1. napja előtt.

   • Legalább 42 nap telt el az előző bikalutamid (Casodex) és nilutamid (Nilandron) kezelés befejezése óta. Azoknak a betegeknek, akiknek a PSA-értéke legalább 3 hónapig nem csökkent a második vonalban vagy későbbi beavatkozásként adott antiandrogénre adott válaszként, csak 14 napos kimosódási periódusra van szükség az 1. ciklus 1. napja előtt.
   • Bármilyen sugárkezeléstől legalább 14 nap megengedett, kivéve a palliációs célú sugárkezelés egy részét (egy mezőre korlátozva).

9. A prosztatarák dokumentált progressziója, amelyet a vizsgáló a következők egyikével értékelt:

   • A PSA progresszióját legalább három emelkedő PSA-szint határozza meg, az egyes meghatározások között ≥ 1 hetes intervallummal. A PSA-értéknek a szűrővizsgálaton ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) kell lennie, ha nincs mérhető betegség; A tünetek kontrollálására szisztémás glükokortikoidokat szedő betegeknek dokumentálniuk kell a PSA progresszióját a PCWG3 által, miközben ugyanazt a dózist szedik szisztémás glükokortikoidokkal az 1. ciklus 1. napján történő kezelés megkezdése előtt.

   • Lágyszöveti betegség radiográfiás progressziója iRECIST kritériumok szerint vagy csontmetasztázisok PCWG3 kritériumai szerint két vagy több igazolt új csontlézióval csontvizsgálaton/wb-MRI-n PSA progresszióval vagy anélkül.

10. Sebészetileg vagy orvosilag kasztrált, <50 ng/dl (<2,0 nM) tesztoszteronszinttel. Ha a beteget LHRH agonistákkal kezelik (az a beteg, akinél nem esett át orchiectomia), ezt a kezelést legalább 4 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt el kell kezdeni, és a vizsgálat során végig kell folytatni.
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
12. Albumin ≥25 g/l.
13. A páciensnek és a páciens szexuálisan aktív reproduktív partnerének meg kell állapodnia abban, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszereket alkalmaz a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig (az elfogadott fogamzásgátlási módszereket lásd az A3. mellékletben).
14. A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia képlete szerint (QTcF) <470 msec vagy <480 msec köteg elágazás blokkjával.
15. Primer hypothyreosisban szenvedő betegek akkor tekinthetők megfelelőnek, ha a szűrővizsgálaton a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál tartományon belül van, miközben a beteg hormonkezelés alatt áll.
16. Az alanyoknak megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül, a következőképpen definiálva:

Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) Or. : Protrombin idő ≤ 1,5x a normál felső határ (ULN) Szérum bilirubin (azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin > 1,5x ULN) Vagy: Direkt bilirubin ≤ 1,5x ULN ≤ 1,5x ULN Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5x ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5x ULN megengedett) Szérum kreatinin ≤ 1,5x ULN Vagy: Számított kreatinin clearance >40 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatinin szint meghaladja az intézményi normát. A GFR becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni: kreatinin clearance = (((140 - életkor) x tömeg (kg)) x 1,23) / szérum kreatinin (µ mol⁄L)

Kizárási kritériumok:

• 1. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 vagy anti-CTLA-4 antitestek szerepeltek.

  2. Betegek, akik a következő egyidejű terápiák bármelyikét kapták: IL-2, interferon vagy más, nem vizsgálati immunterápiás sémák; immunszuppresszív szerek; egyéb vizsgálati terápiák; vagy szisztémás kortikoszteroidok krónikus alkalmazása (rák vagy nem rákkal összefüggő betegségek kezelésére) az első adagot megelőző 1 héten belül. Klinikailag indokolt esetben 10 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű adag megengedett.

  3. Betegek, akik a fertőző betegségek megelőzésére alkalmazott nem onkológiai vakcinaterápiában részesültek, ideértve a szezonális védőoltásokat a pembrolizumab várható kezdete előtt vagy bármely adag beadása után legfeljebb 28 nappal. Példák a következőkre, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, szezonális influenza, H1N1 influenza, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina.

  4. Olyan betegek, akik növekedési faktorokat kapnak, többek között, de nem kizárólagosan granulocita telep-stimuláló faktort (G-CSF), granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF), eritropoietint a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Az ilyen szerek használata tanulmányozás közben is tilos. A növekedési faktorok korábbi használatát dokumentálni kell a beteg kórtörténetében.

  5. Nem kontrollált interkurrens szív- és érrendszeri betegség, mint tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség), instabil angina pectoris, szívritmuszavar, rosszul kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint ≥150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy 100 feletti diasztolés vérnyomás Hgmm három mérés átlaga alapján, körülbelül 2 perces időközönként).

  6. Bármilyen pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

  7. Bármely korábbi kemoterápia és/vagy sugárterápia miatti akut toxicitás, amely nem szűnt meg NCI-CTCAE v4 ≤1-es fokozatra, kivéve a kemoterápia által kiváltott alopecia és a 2. fokozatú perifériás neuropátia.

  8. Korábbi rosszindulatú daganat, amelyet az előző 2 éven belül diagnosztizáltak 12 hónapon belüli kiújulás valószínűségével >30%, kivéve a nem melanómás bőrrákot és az in situ vagy nem izom invazív hólyagrákot.

  9. Myelodysplasiás szindrómában vagy akut myeloid leukémiában szenvedő betegek. 10. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.

  11. Tünetekkel járó vagy közelgő kötélkompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha előzetesen megfelelően kezelték őket, és klinikailag stabil és tünetmentes.

  12. Bármilyen krónikus légúti betegség. 13. Bármilyen immunológiai rendellenesség, amely immunszuppresszív kezelést igényel:

  • Nagy dózisú szteroidok (alacsony dózisú szteroidok, mint 10 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű, megengedett, ha a beteg nem tudja abbahagyni ezt a kezelést; a betegnek stabil dózisban kell lennie legalább 4 hétig a felvétel előtt);

  • citotoxikus szerek (például alkilezőszerek vagy antimetabolitok);
  • Antitestek (poliklonális antitestek; a pembrolizumabtól eltérő monoklonális antitestek);
  • Immunofilinekre ható gyógyszerek (ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz);

  • Egyéb gyógyszerek (interferonok, TNF-kötő fehérjék, mikofenolát). 14. Bármilyen autoimmun betegség anamnézisében: a gyulladásos bélbetegségben (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget) szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból, valamint azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében tüneti betegség szerepel (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus, autoimmun vasculitis [például Wegener-granulomatosis]); Autoimmun eredetűnek tekintett központi idegrendszeri vagy motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és myasthenia gravis, sclerosis multiplex). Ellenőrzött Graves-betegségben szenvedő betegek is engedélyezettek.

    15. A humán immundeficiencia vírus (HIV) ismert története (HIV 1/2 antitestek). 16. Ismert aktív Hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).

    17. Veleszületett thrombocyta-működési rendellenesség anamnézisében (pl. Bernard-Soulier-szindróma, Chediak-Higashi-szindróma, Glanzmann-trombaszténia, tárolómedencés hiba).

    18. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás szerepel, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.

    19. A biszfoszfonát terápia megkezdése vagy a biszfoszfonát adagjának/kezelési rendjének módosítása az 1. ciklust megelőző 30 napon belül 1. nap. A stabil biszfoszfonát kezelést kapó betegek jogosultak és folytathatják.

    20. Olyan állapot vagy helyzet jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint jelentős kockázatnak teheti ki a beteget, megzavarhatja a vizsgálati eredményeket, vagy jelentősen megzavarhatja a beteg vizsgálatban való részvételét.