Studie mit Pembrolizumab bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (PERSEUS1)

Einschlusskriterien:

1. Männlich, ab 18 Jahren.
2. Histologisch bestätigtes metastasiertes kastrationsresistentes Adenokarzinom der Prostata. Wenn der Patient keine vorherige histologische Diagnose hat, kann die geplante frische Ausgangsbiopsie sowohl zur Bestätigung der histologischen Diagnose vor Studieneintritt als auch für die anschließende Biomarkeranalyse verwendet werden. Alle Patienten müssen zu frischen Biopsien bereit sein, um Tumorgewebe für die Biomarkeranalyse zu gewinnen.
3. Identifizierte hohe Mutationslast (definiert als 11 oder mehr Mutationen pro Zielpanel – siehe Abschnitt 5.5 unten) bei der Sequenzierung der nächsten Generation und/oder ein DNA-Reparaturdefekt, der die Mutationslast erhöhen kann, einschließlich MMR-Mangel und/oder hoher MSI durch Sequenzierung der nächsten Generation.
4. Patienten ohne messbare Erkrankung und nur mit weit verbreiteter Knochenerkrankung müssen eine CTC-Zahl >5 aufweisen.
5. Bereit und in der Lage, den Nachsorgeplan und die Anforderungen der Biomarkerstudien einschließlich der gepaarten frischen Tumorbiopsien einzuhalten.
6. Schriftliche Einverständniserklärung.
7. Vorherige Behandlung mit mindestens einer der zugelassenen Behandlungen für mCRPC (d. h. Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. Mindestens 28 Tage Washout bei Studieneintritt seit Abschluss der vorherigen Therapie, einschließlich größerer Operationen, Chemotherapie und anderer Prüfsubstanzen. Zur Hormonbehandlung und Strahlentherapie beachten Sie bitte die folgenden Richtlinien:

   • Mindestens 28 Tage seit Abschluss der vorherigen Behandlung mit Flutamid. Patienten, deren PSA-Wert als Reaktion auf Antiandrogene, die als Zweitlinien- oder spätere Intervention verabreicht wurden, nicht abfielen, benötigen nur eine 14-tägige Auswaschung vor Zyklus 1, Tag 1.

   • Mindestens 42 Tage seit Abschluss einer vorherigen Behandlung mit Bicalutamid (Casodex) und Nilutamid (Nilandron). Patienten, deren PSA-Wert seit mindestens 3 Monaten nicht als Reaktion auf Antiandrogene abgefallen ist, die als Zweitlinien- oder spätere Intervention verabreicht wurden, benötigen nur eine 14-tägige Auswaschphase vor Tag 1 von Zyklus 1.
   • Mindestens 14 Tage von jeder Strahlentherapie mit Ausnahme einer einzelnen Fraktion der Strahlentherapie zum Zweck der Palliation (beschränkt auf ein Feld) ist zulässig.

9. Dokumentiertes Fortschreiten des Prostatakrebses, wie vom Prüfarzt mit einem der folgenden Punkte beurteilt:

   • PSA-Progression, definiert durch mindestens drei ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Der PSA-Wert beim Screening-Besuch sollte ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) betragen, wenn keine messbare Erkrankung vorliegt; Patienten, die systemische Glukokortikoide zur Symptomkontrolle erhalten, müssen vor Beginn von Zyklus 1 Tag 1 der Behandlung eine dokumentierte PSA-Progression durch PCWG3 aufweisen, während sie dieselbe Dosis systemischer Glukokortikoide erhalten.

   • Röntgenologische Progression der Weichteilerkrankung nach iRECIST-Kriterien oder von Knochenmetastasen nach PCWG3-Kriterien mit zwei oder mehr bestätigten neuen Knochenläsionen auf einem Knochenscan/wb-MRT mit oder ohne PSA-Progression.

10. Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Testosteronspiegeln von <50 ng/dL (<2,0 nM). Wenn der Patient mit LHRH-Agonisten behandelt wird (Patienten, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben), muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
12. Albumin ≥25 g/l.
13. Die Patientin und die gebärfähige Partnerin der Patientin, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Anhang A3 für akzeptierte Verhütungsmethoden).
14. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) < 470 ms oder < 480 ms mit Schenkelblock.
15. Patienten mit primärer Hypothyreose können als förderfähig angesehen werden, wenn das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) beim Screening-Besuch im Normalbereich liegt, während der Patient unter Hormonbehandlung steht.
16. Die Probanden müssen eine angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion haben, die innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt dokumentiert ist, definiert als:

Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Oder : Prothrombinzeit ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Serumbilirubin (für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) Oder: Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ≤ 1,5 x ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (für Patienten mit Lebermetastasen ist ≤ 5 x ULN zulässig) Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN Oder: Berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert. Zur Schätzung der GFR sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden: Kreatinin-Clearance = (((140 – Alter) x Masse (kg)) x 1,23) / Serum-Kreatinin (µ mol⁄L)

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten mit einer Vorbehandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, Anti-OX-40-, Anti-CD40- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern in der Vorgeschichte.

  2. Patienten, die eine der folgenden Begleittherapien erhalten haben: IL-2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata außerhalb der Studie; Immunsuppressiva; andere Prüftherapien; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis. Bei klinischer Indikation ist eine Dosis von 10 mg Prednisolon oder Äquivalent zulässig.

  3. Patienten, die bis zu 28 Tage vor dem erwarteten Beginn oder nach einer Pembrolizumab-Dosis eine nicht-onkologische Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten erhalten haben, einschließlich saisonaler Impfungen. Beispiele sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, saisonale Grippe, H1N1-Grippe, Tollwut, BCG und Typhus-Impfstoff.

  4. Patienten, die Wachstumsfaktoren erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoetin, innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Der Einsatz solcher Mittel während des Studiums ist ebenfalls untersagt. Die vorherige Anwendung von Wachstumsfaktoren sollte in der Krankengeschichte des Patienten dokumentiert werden.

  5. Unkontrollierte interkurrente kardiovaskuläre Erkrankung als symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck von ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck von > 100 mmHg basierend auf einem Mittelwert von drei Messungen in etwa 2-Minuten-Intervallen).

  6. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

  7. Jegliche akute Toxizität aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie, die nicht auf einen NCI-CTCAE v4 Grad ≤1 abgeklungen ist, mit Ausnahme von Chemotherapie-induzierter Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.

  8. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert wurde, mit einer Wahrscheinlichkeit von > 30 % für ein Wiederauftreten innerhalb von 12 Monaten, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ- oder nicht muskelinvasivem Blasenkrebs.

  9. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie. 10. Patienten mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

  11. Patienten mit symptomatischer oder drohender Nabelschnurkompression, sofern sie nicht zuvor angemessen behandelt wurden und klinisch stabil und asymptomatisch sind.

  12. Jede chronische Atemwegserkrankung. 13. Jede immunologische Störung, die eine Behandlung mit immunsuppressiven Behandlungen erfordert:

  • Hohe Dosis von Steroiden (niedrige Dosen von Steroiden wie 10 mg Prednisolon oder Äquivalent sind erlaubt, wenn der Patient diese Behandlung nicht absetzen kann; der Patient muss mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis erhalten);

  • Zytotoxische Mittel (wie Alkylierungsmittel oder Antimetaboliten);
  • Antikörper (polyklonale Antikörper; von Pembrolizumab verschiedene monoklonale Antikörper);
  • Arzneimittel, die auf Immunophiline wirken (Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus);

  • Andere Arzneimittel (Interferone, TNF-bindende Proteine, Mycophenolat). 14. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte einer symptomatischen Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); ZNS oder motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs sind (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Patienten mit kontrollierter Basedow-Krankheit werden zugelassen.

    15. Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). 16. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

    17. Anamnese eines angeborenen Thrombozytenfunktionsdefekts (z. B. Bernard-Soulier-Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenie, Speicherpooldefekt).

    18. Patienten mit (nicht infektiöser) Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderte, oder aktueller Pneumonitis.

    19. Beginn der Bisphosphonat-Therapie oder Anpassung der Bisphosphonat-Dosis / des Bisphosphonat-Regimes innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Patienten mit einem stabilen Bisphosphonat-Regime sind geeignet und können fortfahren.

    20. Vorhandensein eines Zustands oder einer Situation, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Patienten an der Studie erheblich beeinträchtigen können.