Utprøving av Pembrolizumab ved metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (PERSEUS1)

Inklusjonskriterier:

1. Mann, 18 år eller eldre.
2. Histologisk bekreftet metastatisk kastratresistent adenokarsinom i prostata. Hvis pasienten ikke har en tidligere histologisk diagnose, kan den planlagte ferske biopsien brukes både for å bekrefte den histologiske diagnosen før prøvestart og for påfølgende biomarkøranalyse. Alle pasienter må være villige til å ta ferske biopsier for å få tumorvev for biomarkøranalyse.
3. Identifisert høy mutasjonsbelastning (definert som 11 eller flere mutasjoner per målrettet panel - se avsnitt 5.5 nedenfor) på neste generasjons sekvensering og/eller en DNA-reparasjonsdefekt som kan øke mutasjonsbelastningen inkludert MMR-mangel og/eller høy MSI ved neste generasjons sekvensering.
4. Pasienter uten målbar sykdom og kun utbredt bensykdom må ha et CTC-tall >5.
5. Villig og i stand til å overholde oppfølgingsplanen og kravene til biomarkørstudiene inkludert de parede ferske tumorbiopsiene.
6. Skriftlig informert samtykke.
7. Tidligere behandling med minst én av de godkjente behandlingene for mCRPC (dvs. Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. Minst 28 dagers utvasking ved inntreden i forsøket siden fullføring av tidligere behandling, inkludert større operasjoner, kjemoterapi og andre undersøkelsesmidler. For hormonbehandling og strålebehandling, se retningslinjene nedenfor:

   • Minst 28 dager siden avsluttet tidligere flutamidbehandling. Pasienter hvis PSA ikke avtok som respons på antiandrogener gitt som en andre linje eller senere intervensjon, vil bare kreve en 14-dagers utvasking før syklus 1, dag 1.

   • Minst 42 dager siden avsluttet tidligere behandling med bicalutamid (Casodex) og nilutamid (Nilandron). Pasienter hvis PSA ikke avtok på minst 3 måneder som respons på antiandrogener gitt som andre linje eller senere intervensjon, vil bare kreve en 14-dagers utvaskingsperiode før syklus 1 dag 1.
   • Minst 14 dager fra enhver strålebehandling med unntak av en enkelt fraksjon av strålebehandling for palliasjonsformål (begrenset til ett felt) er tillatt.

9. Dokumentert prostatakreftprogresjon vurdert av etterforskeren med ett av følgende:

   • PSA-progresjon definert av minimum tre stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver bestemmelse. PSA-verdien ved screeningbesøket bør være ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) hvis det ikke er noen målbar sykdom; Pasienter på systemiske glukokortikoider for kontroll av symptomer må ha dokumentert PSA-progresjon med PCWG3 mens de er på samme dose av systemiske glukokortikoider før behandlingssyklus 1 dag 1 starter.

   • Radiografisk progresjon av bløtvevssykdom etter iRECIST-kriterier eller av benmetastaser etter PCWG3-kriterier med to eller flere bekreftede nye beinlesjoner på en beinskanning/wb-MRI med eller uten PSA-progresjon.

10. Kirurgisk eller medisinsk kastrert, med testosteronnivåer på <50 ng/dL (<2,0 nM). Hvis pasienten behandles med LHRH-agonister (pasient som ikke har gjennomgått orkiektomi), må denne behandlingen ha blitt startet minst 4 uker før syklus 1 dag 1 og må fortsette gjennom hele studien.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
12. Albumin ≥25 g/L.
13. Pasienten og pasientens partner med reproduksjonspotensiale som er seksuelt aktive, må samtykke i å bruke adekvate prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet (se vedlegg A3 for aksepterte prevensjonsmetoder).
14. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) <470 msek eller <480 msek med grenblokk.
15. Pasienter med primær hypotyreose kan betraktes som kvalifisert dersom thyreoideastimulerende hormon (TSH) ved screeningbesøket er innenfor normalområdet mens pasienten er under hormonbehandling.
16. Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon dokumentert innen 7 dager etter pågang av prøven definert som:

Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN) Eller : Protrombintid ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN) Serumbilirubin (for pasienter med totalbilirubin >1,5x ULN) Eller: Direkte bilirubin ≤ 1,5x ULN ≤1,5x ULN Alaninaminotransferase (ALAT) ≤ AST-aminotransferase (AST) 2,5x ULN (for pasienter med levermetastaser ≤ 5x ULN er tillatt) Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN Eller: Beregnet kreatininclearance >40mL/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen. For GFR-estimering bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes: kreatininclearance = (((140 - alder) x masse (kg)) x 1,23) / serumkreatinin (µ mol⁄L)

Ekskluderingskriterier:

• 1. Pasienter med tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 eller anti-CTLA-4 antistoffer.

  2. Pasienter som har mottatt noen av følgende samtidige terapier: IL-2, interferon eller andre ikke-studier immunterapiregimer; immunsuppressive midler; andre undersøkelsesterapier; eller kronisk bruk av systemiske kortikosteroider (brukes ved behandling av kreft eller ikke-kreftrelaterte sykdommer) innen 1 uke før første dose. En dose på 10 mg prednisolon eller tilsvarende vil tillates dersom det er klinisk indisert.

  3. Pasienter som har mottatt en ikke-onkologisk vaksinebehandling brukt til forebygging av infeksjonssykdommer inkludert sesongvaksinasjoner i opptil 28 dager før forventet start eller etter en hvilken som helst dose av pembrolizumab. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, sesonginfluensa, H1N1-influensa, rabies, BCG og tyfusvaksine.

  4. Pasienter som mottar vekstfaktorer inkludert, men ikke begrenset til, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), erytropoietin, innen 14 dager etter administrering av studiemedikament. Bruk av slike midler under studier er også forbudt. Tidligere bruk av vekstfaktorer bør dokumenteres i pasientens sykehistorie.

  5. Ukontrollert interkurrent kardiovaskulær sykdom som symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk på ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk på >100 mmHg basert på et gjennomsnitt av tre målinger med ca. 2-minutters intervaller).

  6. Enhver psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

  7. Enhver akutt toksisitet på grunn av tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling som ikke har gått over til en NCI-CTCAE v4 grad ≤1 med unntak av kjemoterapiindusert alopecia og grad 2 perifer nevropati.

  8. Tidligere malignitet diagnostisert i løpet av de foregående 2 årene med >30 % sannsynlighet for tilbakefall innen 12 måneder, med unntak av ikke-melanom hudkreft, og in-situ eller ikke-muskelinvasiv blærekreft.

  9. Pasienter med myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloid leukemi. 10. Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

  11. Pasienter med symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile og asymptomatiske.

  12. Enhver kronisk luftveissykdom. 1. 3. Enhver immunologisk lidelse som krever behandling med immunsuppressive behandlinger:

  • Høy dose steroider (lav dose steroider som 10 mg prednisolon eller tilsvarende er tillatt hvis pasienten ikke er i stand til å avbryte denne behandlingen; pasienten må ha en stabil dose i minst 4 uker før registreringen);

  • Cytotoksiske midler (som alkyleringsmidler eller antimetabolitter);
  • Antistoffer (polyklonale antistoffer; monoklonale antistoffer forskjellig fra pembrolizumab);
  • Legemidler som virker på immunofiliner (cyklosporin, takrolimus, sirolimus);

  • Andre legemidler (interferoner, TNF-bindende proteiner, mykofenolat). 14. Anamnese med autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); CNS eller motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multippel sklerose). Pasienter med kontrollert Graves sykdom vil bli tillatt.

    15. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). 16. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    17. Anamnese med medfødt blodplatefunksjonsdefekt (f.eks. Bernard-Souliers syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombasteni, lagringsbassengdefekt).

    18. Pasienter med historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.

    19. Start av bisfosfonatbehandling eller justering av bisfosfonatdose/-regime innen 30 dager før syklus 1 dag 1. Pasienter på et stabilt bisfosfonatregime er kvalifisert og kan fortsette.

    20. Tilstedeværelse av en tilstand eller situasjon, som etter etterforskerens mening kan sette pasienten i betydelig risiko, kan forvirre studieresultatene, eller kan i betydelig grad forstyrre pasientens deltakelse i studien.