Försök med Pembrolizumab vid metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (PERSEUS1)

Inklusionskriterier:

1. Man, 18 år eller äldre.
2. Histologiskt bekräftat metastaserande kastratresistent adenokarcinom i prostata. Om patienten inte har en tidigare histologisk diagnos kan den planerade nystartade biopsien användas både i syfte att bekräfta den histologiska diagnosen innan försöket påbörjas och för efterföljande biomarköranalys. Alla patienter måste vara villiga att ta färska biopsier för att få tumörvävnad för biomarköranalys.
3. Identifierad hög mutationsbelastning (definierad som 11 eller fler mutationer per målpanel - se avsnitt 5.5 nedan) på nästa generations sekvensering och/eller en DNA-reparationsdefekt som kan öka mutationsbelastningen inklusive MMR-brist och/eller hög MSI genom nästa generations sekvensering.
4. Patienter utan någon mätbar sjukdom och endast utbredd bensjukdom måste ha ett CTC-tal >5.
5. Villig och kan följa uppföljningsschemat och kraven för biomarkörstudierna inklusive de parade färska tumörbiopsierna.
6. Skriftligt informerat samtycke.
7. Tidigare behandling med minst en av de godkända behandlingarna för mCRPC (dvs. Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. Minst 28 dagars tvättning vid inträde i försöket sedan avslutad tidigare behandling, inklusive större operationer, kemoterapi och andra undersökningsmedel. För hormonbehandling och strålbehandling se riktlinjerna nedan:

   • Minst 28 dagar efter avslutad tidigare flutamidbehandling. Patienter vars PSA inte minskade som svar på antiandrogener som gavs som en andra linje eller senare intervention kommer endast att behöva en 14-dagars tvättning före cykel 1, dag 1.

   • Minst 42 dagar efter avslutad tidigare behandling med bicalutamid (Casodex) och nilutamid (Nilandron). Patienter vars PSA inte minskade under minst 3 månader som svar på antiandrogener som gavs som andra linjen eller senare intervention kommer endast att behöva en 14-dagars tvättperiod före cykel 1 dag 1.
   • Minst 14 dagar från all strålbehandling med undantag för en enstaka fraktion av strålbehandling i palliationssyfte (begränsat till ett fält) är tillåten.

9. Dokumenterad prostatacancerprogression bedömd av utredaren med något av följande:

   • PSA-progression definierad av minst tre stigande PSA-nivåer med ett intervall på ≥ 1 vecka mellan varje bestämning. PSA-värdet vid screeningbesöket bör vara ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) om det inte finns någon mätbar sjukdom; Patienter på systemiska glukokortikoider för kontroll av symtom måste ha dokumenterat PSA-progression med PCWG3 medan de får samma dos av systemiska glukokortikoider innan behandlingscykel 1 Dag 1 påbörjas.

   • Radiografisk progression av mjukdelssjukdom enligt iRECIST-kriterier eller av benmetastaser enligt PCWG3-kriterier med två eller flera bekräftade nya benskador på en benskanning/wb-MRI med eller utan PSA-progression.

10. Kirurgiskt eller medicinskt kastrerad, med testosteronnivåer på <50 ng/dL (<2,0 nM). Om patienten behandlas med LHRH-agonister (patient som inte har genomgått orkiektomi), måste denna terapi ha påbörjats minst 4 veckor före cykel 1 dag 1 och måste fortsätta under hela studien.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2.
12. Albumin ≥25 g/L.
13. Patienten och patientens partner med reproduktionspotential som är sexuellt aktiva måste komma överens om att använda adekvata preventivmedel under studiens gång och i 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (se bilaga A3 för accepterade preventivmetoder).
14. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel (QTcF) <470 ms eller <480 ms med grenblock.
15. Patienter med primär hypotyreos kan anses berättigade om sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) vid screeningbesöket ligger inom normalområdet medan patienten är under hormonbehandling.
16. Försökspersonerna måste ha adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion dokumenterad inom 7 dagar efter inträde i prövningen definierat som:

Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN) Eller : Protrombintid ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN) Serumbilirubin (för patienter med totalt bilirubin >1,5x ULN) Eller: Direkt bilirubin ≤ 1,5x ULN ≤1,5x ULN Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (AST) 2,5x ULN (för patienter med levermetastaser ≤ 5x ULN är tillåtet) Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN Eller: Beräknat kreatininclearance >40mL/min för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal. För GFR-uppskattning bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas: kreatininclearance = (((140 - ålder) x massa (kg)) x 1,23) / serumkreatinin (µ mol⁄L)

Exklusions kriterier:

• 1. Patienter med tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 eller anti-CTLA-4 antikroppar.

  2. Patienter som har fått någon av följande samtidiga terapier: IL-2, interferon eller andra immunterapiregimer som inte har studerats; immunsuppressiva medel; andra undersökningsterapier; eller kronisk användning av systemiska kortikosteroider (används vid behandling av cancer eller icke-cancerrelaterade sjukdomar) inom 1 vecka före första dosen. En dos på 10 mg prednisolon eller motsvarande kommer att tillåtas om det är kliniskt indicerat.

  3. Patienter som har fått någon icke-onkologisk vaccinterapi som används för att förebygga infektionssjukdomar inklusive säsongsvaccinationer i upp till 28 dagar före förväntad start eller efter någon dos av pembrolizumab. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern, säsongsinfluensa, H1N1-influensa, rabies, BCG och tyfoidvaccin.

  4. Patienter som får tillväxtfaktorer inklusive, men inte begränsat till, granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF), erytropoietin, inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Användning av sådana medel under studietiden är också förbjuden. Tidigare användning av tillväxtfaktorer bör dokumenteras i patientens sjukdomshistoria.

  5. Okontrollerad interkurrent hjärt-kärlsjukdom som symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom), instabil angina pectoris, hjärtarytmi, dåligt kontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck på ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck på >100 mmHg baserat på ett medelvärde av tre mätningar med cirka 2 minuters intervall).

  6. Eventuella psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.

  7. All akut toxicitet på grund av tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling som inte har lösts till en NCI-CTCAE v4 grad ≤1 med undantag för kemoterapiinducerad alopeci och grad 2 perifer neuropati.

  8. Tidigare malignitet diagnostiserad inom de föregående 2 åren med en sannolikhet >30 % för återfall inom 12 månader, med undantag för icke-melanom hudcancer och in-situ eller icke-muskelinvasiv blåscancer.

  9. Patienter med myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloid leukemi. 10. Patienter med kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

  11. Patienter med symtomatisk eller förestående sladdkompression om de inte behandlas på lämpligt sätt i förväg och är kliniskt stabila och asymtomatiska.

  12. Alla kroniska luftvägssjukdomar. 13. Alla immunologiska störningar som kräver behandling med immunsuppressiva behandlingar:

  • Hög dos steroider (låg dos av steroider som 10 mg prednisolon eller motsvarande är tillåtna om patienten inte kan avbryta denna behandling; patienten måste ha en stabil dos i minst 4 veckor före inskrivningen);

  • Cytotoxiska medel (såsom alkyleringsmedel eller antimetaboliter);
  • Antikroppar (polyklonala antikroppar; monoklonala antikroppar som skiljer sig från pembrolizumab);
  • Läkemedel som verkar på immunofiliner (ciklosporin, takrolimus, sirolimus);

  • Andra läkemedel (interferoner, TNF-bindande proteiner, mykofenolat). 14. Historik av någon autoimmun sjukdom: patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]); CNS eller motorneuropati anses vara av autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barres syndrom och myasthenia gravis, multipel skleros). Patienter med kontrollerad Graves sjukdom kommer att tillåtas.

    15. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). 16. Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).

    17. Historik med medfödd trombocytfunktionsdefekt (t.ex. Bernard-Souliers syndrom, Chediak-Higashis syndrom, Glanzmann-trombasteni, lagringspooldefekt).

    18. Patienter med anamnes på (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.

    19. Initiering av bisfosfonatbehandling eller justering av bisfosfonatdos/-regim inom 30 dagar före cykel 1 Dag 1. Patienter på en stabil bisfosfonatregim är berättigade och kan fortsätta.

    20. Förekomst av ett tillstånd eller en situation som, enligt utredarens uppfattning, kan utsätta patienten för en betydande risk, kan förvirra studieresultaten eller avsevärt störa patientens deltagande i studien.