Proef met Pembrolizumab bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (PERSEUS1)

Inclusiecriteria:

1. Man, 18 jaar of ouder.
2. Histologisch bevestigd gemetastaseerd castratieresistent adenocarcinoom van de prostaat. Als de patiënt geen eerdere histologische diagnose heeft, kan de geplande verse basisbiopsie worden gebruikt voor zowel het bevestigen van de histologische diagnose voorafgaand aan het begin van het onderzoek als voor daaropvolgende biomarkeranalyse. Alle patiënten moeten bereid zijn om verse biopsieën te ondergaan om tumorweefsel te verkrijgen voor biomarkeranalyse.
3. Geïdentificeerde hoge mutatiebelasting (gedefinieerd als 11 of meer mutaties per gericht panel - zie Paragraaf 5.5 hieronder) bij next-generation sequencing en/of een DNA-reparatiedefect dat de mutatiebelasting, waaronder MMR-deficiëntie en/of hoge MSI, kan verhogen door next-generation sequencing.
4. Patiënten zonder meetbare ziekte en alleen wijdverspreide botziekte moeten een CTC-telling >5 hebben.
5. Bereid en in staat om te voldoen aan het follow-upschema en de vereisten van de biomarkerstudies, inclusief de gepaarde verse tumorbiopten.
6. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
7. Voorafgaande behandeling met ten minste één van de goedgekeurde behandelingen voor mCRPC (d.w.z. abirateron, enzalutamide, docetaxel, cabazitaxel, radium 223).

8. Minstens 28 dagen wash-out bij aanvang van de studie sinds de voltooiing van eerdere therapie, inclusief grote chirurgie, chemotherapie en andere onderzoeksmiddelen. Voor hormonale behandeling en radiotherapie verwijzen wij u naar onderstaande richtlijnen:

   • Ten minste 28 dagen na voltooiing van eerdere behandeling met flutamide. Patiënten bij wie de PSA niet daalde als reactie op antiandrogenen die als tweedelijnsbehandeling of latere interventie werden gegeven, hebben alleen een wash-out van 14 dagen nodig voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

   • Ten minste 42 dagen na voltooiing van eerdere behandeling met bicalutamide (Casodex) en nilutamide (Nilandron). Patiënten bij wie de PSA gedurende ten minste 3 maanden niet daalde als reactie op antiandrogenen die als tweedelijns- of latere interventie werden gegeven, hebben slechts een wash-outperiode van 14 dagen nodig voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
   • Minstens 14 dagen na elke radiotherapie, met uitzondering van een enkele fractie radiotherapie met het oog op palliatie (beperkt tot één veld), is toegestaan.

9. Gedocumenteerde progressie van prostaatkanker zoals beoordeeld door de onderzoeker met een van de volgende:

   • PSA-progressie gedefinieerd door minimaal drie stijgende PSA-waarden met een interval van ≥ 1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek moet ≥ 2 µg/l (2 ng/ml) zijn als er geen meetbare ziekte is; patiënten die systemische glucocorticoïden gebruiken om de symptomen onder controle te houden, moeten PSA-progressie hebben gedocumenteerd door PCWG3 terwijl ze dezelfde dosis systemische glucocorticoïden gebruiken voordat ze beginnen met cyclus 1, dag 1 van de behandeling.

   • Radiografische progressie van wekedelenziekte volgens iRECIST-criteria of van botmetastasen volgens PCWG3-criteria met twee of meer bevestigde nieuwe botlaesies op een botscan/wb-MRI met of zonder PSA-progressie.

10. Chirurgisch of medisch gecastreerd, met een testosterongehalte van <50 ng/dL (<2,0 nM). Als de patiënt wordt behandeld met LHRH-agonisten (patiënt die geen orchidectomie heeft ondergaan), moet deze therapie ten minste 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 zijn gestart en gedurende het hele onderzoek worden voortgezet.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2.
12. Albumine ≥25 g/L.
13. De patiënt en de vruchtbare partner van de patiënt die seksueel actief zijn, moeten overeenkomen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie appendix A3 voor geaccepteerde anticonceptiemethoden).
14. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) <470 msec of <480 msec met bundeltakblok.
15. Patiënten met primaire hypothyreoïdie kunnen in aanmerking komen als het schildklierstimulerend hormoon (TSH) bij het screeningsbezoek binnen het normale bereik ligt terwijl de patiënt een hormonale behandeling ondergaat.
16. Proefpersonen moeten een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gedocumenteerd binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek, gedefinieerd als:

Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) Of : Protrombinetijd ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) Serumbilirubine (voor patiënten met totaal bilirubine >1,5x ULN) Of: Direct bilirubine ≤ 1,5x ULN ≤1,5x ULN Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN (voor patiënten met levermetastasen is ≤ 5x ULN toegestaan) Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN Ofwel: berekende creatinineklaring >40 ml/min voor patiënten met creatininewaarden boven de instellingsnorm. Voor GFR-schatting moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt: creatinineklaring = (((140 - leeftijd) x massa (kg)) x 1,23) / serumcreatinine (µ mol⁄L)

Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-, anti-OX-40-, anti-CD40- of anti-CTLA-4-antilichamen.

  2. Patiënten die een van de volgende gelijktijdige therapieën hebben gekregen: IL-2, interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; immunosuppressiva; andere experimentele therapieën; of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden (gebruikt bij de behandeling van kanker of niet-kankergerelateerde ziekten) binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis. Een dosis van 10 mg prednisolon of equivalent is toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd.

  3. Patiënten die tot 28 dagen voorafgaand aan de verwachte start of na een dosis pembrolizumab een niet-oncologische vaccintherapie hebben gekregen ter preventie van infectieziekten, waaronder seizoensvaccinaties. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, seizoensgriep, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin.

  4. Patiënten die binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel groeifactoren krijgen, waaronder, maar niet beperkt tot, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), erytropoëtine. Het gebruik van dergelijke middelen tijdens de studie is ook verboden. Voorafgaand gebruik van groeifactoren moet worden gedocumenteerd in de medische geschiedenis van de patiënt.

  5. Ongecontroleerde bijkomende cardiovasculaire ziekte als symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV hartziekte), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk van ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk van >100 mmHg gebaseerd op een gemiddelde van drie metingen met intervallen van ongeveer 2 minuten).

  6. Elke psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.

  7. Elke acute toxiciteit als gevolg van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie die niet is verholpen tot een NCI-CTCAE v4 graad ≤1, met uitzondering van door chemotherapie geïnduceerde alopecia en graad 2 perifere neuropathie.

  8. Eerdere maligniteit gediagnosticeerd in de afgelopen 2 jaar met een kans van >30% op recidief binnen 12 maanden, met uitzondering van niet-melanome huidkanker en in-situ of niet-spierinvasieve blaaskanker.

  9. Patiënten met myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie. 10. Patiënten met bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

  11. Patiënten met symptomatische of dreigende compressie van de navelstreng, tenzij vooraf adequaat behandeld en klinisch stabiel en asymptomatisch.

  12. Elke chronische luchtwegaandoening. 13. Elke immunologische aandoening die behandeling met immunosuppressieve behandelingen vereist:

  • Hoge dosis steroïden (een lage dosis steroïden zoals 10 mg prednisolon of equivalent is toegestaan ​​als de patiënt niet in staat is om met deze behandeling te stoppen; de patiënt moet een stabiele dosis hebben gedurende ten minste 4 weken vóór inschrijving);

  • Cytotoxische middelen (zoals alkylerende middelen of antimetabolieten);
  • Antilichamen (polyklonale antilichamen; monoklonale antilichamen verschillend van pembrolizumab);
  • Geneesmiddelen die inwerken op immunofilines (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus);

  • Andere geneesmiddelen (interferonen, TNF-bindende eiwitten, mycofenolaat). 14. Voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]); CZS of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis, multiple sclerose). Patiënten met gecontroleerde ziekte van Graves worden toegelaten.

    15. Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). 16. Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).

    17. Geschiedenis van congenitale trombocytenfunctiedefecten (bijv. Bernard-Soulier-syndroom, Chediak-Higashi-syndroom, Glanzmann-trombasthenie, opslagpooldefect).

    18. Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.

    19. Bisfosfonaattherapie starten of bisfosfonaatdosis/regime aanpassen binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1. Patiënten met een stabiel bisfosfonaatregime komen in aanmerking en kunnen doorgaan.

    20. Aanwezigheid van een aandoening of situatie die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een aanzienlijk risico kan opleveren, de onderzoeksresultaten kan verwarren of de deelname van de patiënt aan het onderzoek aanzienlijk kan verstoren.