Pembrolitsumabin kokeilu metastasoituneen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa (PERSEUS1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies, 18-vuotias tai vanhempi.
2. Histologisesti vahvistettu metastaattinen kastraattiresistentti eturauhasen adenokarsinooma. Jos potilaalla ei ole aikaisempaa histologista diagnoosia, suunniteltua lähtötilanteen tuoretta biopsiaa voidaan käyttää sekä histologisen diagnoosin vahvistamiseen ennen tutkimukseen tuloa että myöhempään biomarkkerianalyysiin. Kaikkien potilaiden on oltava valmiita ottamaan tuoreet biopsiat kasvainkudoksen saamiseksi biomarkkerianalyysiä varten.
3. Todettu korkea mutaatiokuormitus (määritelty 11 tai useammaksi mutaatioksi kohdepaneelia kohden – katso kohta 5.5 alla) seuraavan sukupolven sekvensoinnissa ja/tai DNA-korjausvirhe, joka voi lisätä mutaatiokuormitusta, mukaan lukien MMR-puutos ja/tai korkea MSI seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.
4. Potilaiden, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta ja joilla on vain laajalle levinnyt luusairaus, CTC-arvon on oltava >5.
5. Haluaa ja pystyä noudattamaan seuranta-aikataulua ja biomarkkeritutkimusten vaatimuksia, mukaan lukien parilliset tuoreet kasvainbiopsiat.
6. Kirjallinen tietoinen suostumus.
7. Aiempi hoito vähintään yhdellä mCRPC:n hyväksytyistä hoidoista (ts. Abirateroni, Enzalutamidi, Doketakseli, Kabatsitakseli, Radium 223).

8. Vähintään 28 päivän huuhtoutuminen tutkimukseen tullessa aikaisemman hoidon päättymisen jälkeen, mukaan lukien suuri leikkaus, kemoterapia ja muut tutkittavat aineet. Hormonihoitoa ja sädehoitoa varten katso seuraavat ohjeet:

   • Vähintään 28 päivää aiemman flutamidihoidon päättymisestä. Potilaat, joiden PSA ei laskenut vasteena antiandrogeenille, joka annettiin toisena linjana tai myöhemmässä vaiheessa, tarvitsevat vain 14 päivän huuhtelujakson ennen sykliä 1, päivää 1.

   • Vähintään 42 päivää aikaisemman bikalutamidi (Casodex) ja nilutamidi (Nilandron) hoidon päättymisestä. Potilaat, joiden PSA ei laskenut vähintään 3 kuukauteen vasteena antiandrogeeneille, jotka annettiin toisena linjana tai myöhemmin, tarvitsevat vain 14 päivän pesujakson ennen syklin 1 päivää 1.
   • Vähintään 14 päivää kaikista sädehoidoista, lukuun ottamatta yksittäistä sädehoitoa lievitystarkoituksiin (yhdelle kentälle rajoitettu) sallitaan.

9. Dokumentoitu eturauhassyövän eteneminen tutkijan arvioimana jollakin seuraavista:

   • PSA:n eteneminen määritellään vähintään kolmella kohoavalla PSA-tasolla siten, että kunkin määrityksen välillä on ≥ 1 viikko. PSA-arvon seulontakäynnillä tulee olla ≥ 2 µg/L (2 ng/ml), jos mitattavissa olevaa sairautta ei ole; potilailla, jotka käyttävät systeemisiä glukokortikoideja oireiden hallintaan, on oltava dokumentoitu PSA:n eteneminen PCWG3:n avulla, kun he käyttävät samaa systeemistä glukokortikoideannosta ennen syklin 1 hoidon aloittamista 1. päivänä.

   • Pehmytkudossairauden radiografinen eteneminen iRECIST-kriteerien mukaan tai luumetastaasien eteneminen PCWG3-kriteerien mukaan ja kaksi tai useampia vahvistettuja uusia luuvaurioita luuskannauksessa/wb-MRI:ssä PSA:n etenemisen kanssa tai ilman.

10. Kirurgisesti tai lääketieteellisesti kastroitu, testosteronitasot <50 ng/dl (<2,0 nM). Jos potilasta hoidetaan LHRH-agonisteilla (potilas, jolle ei ole tehty orkiektomiaa), tämä hoito on aloitettava vähintään 4 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1 ja sitä on jatkettava koko tutkimuksen ajan.
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-2.
12. Albumiini ≥25 g/l.
13. Potilaan ja potilaan lisääntymiskykyisen kumppanin, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, tulee sopia käyttävänsä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (katso liite A3 hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä).
14. QT-aika korjattu sykkeellä Friderician kaavan mukaan (QTcF) <470 msek tai <480 ms nippuhaarakatkoksen kanssa.
15. Potilaat, joilla on primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta, voidaan katsoa kelpoiseksi, jos kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) on seulontakäynnillä normaalin rajoissa potilaan hormonihoidon aikana.
16. Koehenkilöillä on oltava riittävä luuydin, maksan ja munuaisten toiminta, joka on dokumentoitu 7 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta ja joka määritellään seuraavasti:

Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/L Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN) tai : Protrombiiniaika ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) Seerumin bilirubiini (potilaille, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN) Tai: Suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN ≤ 1,5 x ULN Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) 2,5 x ULN (potilaille, joilla on maksametastaaseja ≤ 5 x ULN on sallittu) Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN Tai: Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min potilailla, joiden kreatiniiniarvot ovat laitoksen normaalin yläpuolella. GFR-arvioinnissa tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä: kreatiniinipuhdistuma = (((140 - ikä) x massa (kg)) x 1,23) / seerumin kreatiniini (µ mol⁄L)

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-, anti-OX-40-, anti-CD40- tai anti-CTLA-4-vasta-aineilla.

  2. Potilaat, jotka ovat saaneet jotakin seuraavista samanaikaisista hoidoista: IL-2, interferoni tai muut immunoterapia-ohjelmat, jotka eivät ole tutkimuksessa; immunosuppressiiviset aineet; muut tutkimusterapiat; tai systeemisten kortikosteroidien krooninen käyttö (käytetään syövän tai muiden kuin syöpään liittyvien sairauksien hoitoon) 1 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta. 10 mg:n annos prednisolonia tai vastaavaa on sallittu, jos se on kliinisesti aiheellista.

  3. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa ei-onkologista rokotehoitoa, jota on käytetty tartuntatautien ehkäisyyn, mukaan lukien kausirokotukset, enintään 28 päivän ajan ennen pembrolitsumabi-annoksen odotettua aloitusta tai sen jälkeen. Esimerkkejä ovat muun muassa seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, kausi-influenssa, H1N1-influenssa, rabies, BCG ja lavantautirokote.

  4. Potilaat, jotka saavat kasvutekijöitä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF), granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF), erytropoietiinia 14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta. Tällaisten aineiden käyttö opintojen aikana on myös kielletty. Kasvutekijöiden aikaisempi käyttö tulee kirjata potilaan sairaushistoriaan.

  5. Hallitsematon rinnakkainen sydän- ja verisuonisairaus, kuten oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, huonosti hallittu verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg perustuen kolmen mittauksen keskiarvoon noin 2 minuutin välein).

  6. Kaikki psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.

  7. Mikä tahansa aikaisemmasta kemoterapiasta ja/tai sädehoidosta johtuva akuutti toksisuus, joka ei ole parantunut NCI-CTCAE v4 -asteeksi ≤1, lukuun ottamatta kemoterapian aiheuttamaa hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.

  8. Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on diagnosoitu viimeisten 2 vuoden aikana ja jonka uusiutumistodennäköisyys on >30 % 12 kuukauden sisällä, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja in situ tai ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä.

  9. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä tai akuutti myelooinen leukemia. 10. Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

  11. Potilaat, joilla on oireinen tai uhkaava napanuoran puristus, ellei niitä ole hoidettu asianmukaisesti etukäteen ja jotka ovat kliinisesti stabiileja ja oireettomia.

  12. Mikä tahansa krooninen hengitystiesairaus. 13. Mikä tahansa immunologinen sairaus, joka vaatii hoitoa immunosuppressiivisilla hoidoilla:

  • Suuri annos steroideja (pieni steroidiannos, kuten 10 mg prednisolonia tai vastaavaa, on sallittu, jos potilas ei pysty lopettamaan tätä hoitoa; potilaan on oltava vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista);

  • Sytotoksiset aineet (kuten alkyloivat aineet tai antimetaboliitit);
  • Vasta-aineet (polyklonaaliset vasta-aineet; monoklonaaliset vasta-aineet, jotka poikkeavat pembrolitsumabista);
  • Immunofiliineihin vaikuttavat lääkkeet (siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi);

  • Muut lääkkeet (interferonit, TNF:ää sitovat proteiinit, mykofenolaatti). 14. Mikä tahansa autoimmuunisairaus historiassa: potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]); Autoimmuunista alkuperää oleva keskushermosto tai motorinen neuropatia (esim. Guillain-Barren oireyhtymä ja myasthenia gravis, multippeliskleroosi). Potilaat, joilla on hallinnassa oleva Gravesin tauti, ovat sallittuja.

    15. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tunnettu historia (HIV 1/2 -vasta-aineet). 16. Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).

    17. Aiemmat synnynnäiset verihiutaleiden toimintahäiriöt (esim. Bernard-Soulier-oireyhtymä, Chediak-Higashin oireyhtymä, Glanzmannin trombosthenia, varasto-allasvaurio).

    18. Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.

    19. Bisfosfonaattihoidon aloittaminen tai bisfosfonaattiannoksen/-ohjelman säätäminen 30 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Stabiilia bisfosfonaattihoitoa saavat potilaat ovat kelvollisia ja voivat jatkaa.

    20. Sellaisen tilan tai tilanteen olemassaolo, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan asettaa potilaalle merkittävän riskin, saattaa hämmentää tutkimustuloksia tai häiritä merkittävästi potilaan osallistumista tutkimukseen.