전이성 거세 저항성 전립선암에서 Pembrolizumab의 임상시험 (PERSEUS1)

포함 기준:

1. 18세 이상 남성.
2. 조직학적으로 확인된 전립선의 전이성 거세 저항성 선암. 환자가 이전에 조직학적 진단을 받지 못한 경우 계획된 베이스라인 신선 생검은 임상 시험 시작 전에 조직학적 진단을 확인하고 후속 바이오마커 분석을 위해 사용될 수 있습니다. 모든 환자는 바이오마커 분석을 위한 종양 조직을 얻기 위해 신선한 생검을 받을 의향이 있어야 합니다.
3. 차세대 시퀀싱에 대한 높은 돌연변이 부하(표적 패널당 11개 이상의 돌연변이로 정의됨 - 아래 섹션 5.5 참조) 및/또는 차세대 시퀀싱에 의한 MMR 결핍 및/또는 높은 MSI를 포함한 돌연변이 부하를 증가시킬 수 있는 DNA 복구 결함을 확인했습니다.
4. 측정 가능한 질병이 없고 광범위한 골질환만 있는 환자는 CTC 수가 >5여야 합니다.
5. 쌍을 이룬 신선한 종양 생검을 포함하여 바이오마커 연구의 후속 일정 및 요구 사항을 기꺼이 준수할 수 있습니다.
6. 서면 동의서.
7. mCRPC에 대해 승인된 치료법(즉, 아비라테론, 엔잘루타마이드, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라듐 223).

8. 주요 수술, 화학 요법 및 기타 연구용 제제를 포함한 이전 치료 완료 이후 시험 시작 시 최소 28일 휴약. 호르몬 치료 및 방사선 요법에 대해서는 아래 지침을 참조하십시오.

   • 이전 플루타미드 치료 완료 후 최소 28일. 항안드로겐에 대한 반응으로 PSA가 감소하지 않은 환자는 2차 또는 이후 개입으로 주기 1, 1일 전에 14일 세척만 필요합니다.

   • 이전 비칼루타마이드(Casodex) 및 닐루타마이드(Nilandron) 치료 완료 후 최소 42일. PSA가 2차 또는 이후 개입으로 제공된 항안드로겐에 대한 반응으로 최소 3개월 동안 감소하지 않은 환자는 주기 1 1일 전에 14일 휴약 기간만 필요합니다.
   • 완화 목적의 방사선 요법의 단일 부분(한 필드로 제한)을 제외하고 모든 방사선 요법으로부터 최소 14일은 허용됩니다.

9. 다음 중 하나로 조사자가 평가한 문서화된 전립선암 진행:

   • PSA 진행은 각 측정 사이의 간격이 ≥ 1주인 최소 3개의 상승하는 PSA 수치로 정의됩니다. 측정 가능한 질병이 없는 경우 스크리닝 방문 시 PSA 값은 ≥ 2µg/L(2ng/ml)여야 합니다. 증상 조절을 위해 전신 글루코코르티코이드를 사용하는 환자는 Cycle1 Day1 치료를 시작하기 전에 동일한 용량의 전신 글루코코르티코이드를 사용하는 동안 PCWG3에 의해 PSA 진행을 문서화해야 합니다.

   • PSA 진행이 있거나 없는 뼈 스캔/wb-MRI에서 2개 이상의 확인된 새로운 뼈 병변이 있는 PCWG3 기준에 따른 뼈 전이 또는 iRECIST 기준에 따른 연조직 질환의 방사선학적 진행.

10. 테스토스테론 수치가 <50 ng/dL(<2.0 nM)인 외과적 또는 의학적으로 거세됨. 환자가 LHRH 작용제로 치료받는 경우(고환절제술을 받지 않은 환자), 이 요법은 주기 1 1일 4주 이상 전에 시작되어야 하며 연구 내내 계속되어야 합니다.
11. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2.
12. 알부민 ≥25g/L.
13. 성적으로 왕성한 환자 및 환자의 생식 가능성이 있는 파트너는 연구 과정 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다(허용되는 피임 방법에 대해서는 부록 A3 참조).
14. Fridericia의 공식(QTcF) <470msec 또는 <480msec에 따라 심박수에 대해 보정된 QT 간격 번들 분기 블록.
15. 원발성 갑상선 기능 저하증 환자는 스크리닝 방문 시 갑상선 자극 호르몬(TSH)이 정상 범위 내에 있고 환자가 호르몬 치료를 받는 경우 적격한 것으로 간주될 수 있습니다.
16. 피험자는 다음과 같이 정의된 시험 등록 7일 이내에 기록된 적절한 골수, 간 및 신장 기능을 가져야 합니다.

헤모글로빈(Hb) ≥ 9.0g/dL 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L 혈소판 수 ≥ 100 x 10^9/L 국제 정상화 비율(INR) ≤ 1.5x 정상 상한(ULN) 또는 : 프로트롬빈 시간 ≤ 1.5x 정상 상한치(ULN) 혈청 빌리루빈(총 빌리루빈 >1.5x ULN인 환자의 경우) 또는: 직접 빌리루빈 ≤ 1.5x ULN ≤1.5x ULN ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 2.5x ULN(간 전이가 있는 환자의 경우 ≤ 5x ULN이 허용됨) 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x ULN 또는: 기관 정상보다 크레아티닌 수치가 높은 환자의 경우 계산된 크레아티닌 청소율 >40mL/min. GFR 추정의 경우 Cockcroft 및 Gault 방정식을 사용해야 합니다. 크레아티닌 청소율 = (((140 - 연령) x 질량(kg)) x 1.23) / 혈청 크레아티닌(µ mol⁄L)

제외 기준:

• 1. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 PD-L2, 항 CD137, 항 OX-40, 항 CD40 또는 항 CTLA-4 항체로 치료한 이력이 있는 환자.

  2. 다음 병용 요법 중 하나를 받은 환자: IL-2, 인터페론 또는 기타 비연구 면역요법; 면역억제제; 기타 연구 요법; 또는 첫 투여 전 1주 이내에 전신 코르티코스테로이드(암 또는 암과 관련되지 않은 질병 관리에 사용됨)의 만성적 사용. 임상적으로 필요한 경우 10mg의 프레드니솔론 또는 이에 상응하는 용량이 허용됩니다.

  3. 예상 시작 전 최대 28일 동안 또는 펨브롤리주맙 투여 후 계절 예방접종을 포함하여 전염병 예방을 위해 사용되는 비종양 백신 요법을 받은 환자. 예를 들면 홍역, 볼거리, 풍진, 수두, 황열병, 계절성 독감, H1N1 독감, 광견병, BCG, 장티푸스 백신 등이 있습니다.

  4. 연구 약물 투여 14일 이내에 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 에리스로포이에틴을 포함하나 이에 제한되지 않는 성장 인자를 투여받는 환자. 연구 중에 이러한 제제를 사용하는 것도 금지됩니다. 성장 인자의 사전 사용은 환자의 병력에 기록되어야 합니다.

  5. 증상이 있는 울혈성 심부전(New York Heart Association Class III 또는 IV 심장병), 불안정 협심증, 심부정맥, 잘 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 ≥150mmHg 또는 이완기 혈압 >100으로 정의됨)과 같은 조절되지 않는 간헐적 심혈관 질환 mmHg는 약 2분 간격으로 세 번 측정한 평균을 기준으로 합니다.)

  6. 연구 요건 준수를 제한하는 모든 정신 질환/사회적 상황.

  7. 화학요법 유발 탈모증 및 2등급 말초 신경병증을 제외하고 NCI-CTCAE v4 등급 ≤1로 해결되지 않은 이전 화학요법 및/또는 방사선요법으로 인한 모든 급성 독성.

  8. 비흑색종 피부암 및 원위치 또는 비근육 침윤성 방광암을 제외하고 12개월 이내에 재발 확률이 >30%인 이전 2년 이내에 진단된 이전 악성 종양.

  9. 골수이형성증후군 또는 급성골수성백혈병 환자 10. 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있는 환자. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고(시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상에서 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴) 새롭거나 확대된 뇌의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 시험 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았습니다. 이 예외는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 뇌수막염을 포함하지 않습니다.

  11. 사전에 적절한 치료를 받지 않고 임상적으로 안정적이고 무증상인 경우가 아니면 증상이 있거나 임박한 척수 압박이 있는 환자.

  12. 모든 만성 호흡기 질환. 13. 면역억제 치료를 통한 치료가 필요한 모든 면역학적 장애:

  • 고용량의 스테로이드(환자가 이 치료를 중단할 수 없는 경우 프레드니솔론 10mg 또는 이와 동등한 저용량의 스테로이드가 허용됩니다. 환자는 등록 전 최소 4주 동안 안정적인 용량을 유지해야 합니다).

  • 세포독성제(예: 알킬화제 또는 항대사물질);
  • 항체(폴리클로날 항체; 펨브롤리주맙과 다른 모노클로날 항체);
  • 면역필린(시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스)에 작용하는 약물;

  • 기타 약물(인터페론, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트). 14. 자가면역 질환의 병력: 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질환의 병력이 있는 환자는 증상이 있는 질환(예: 류마티스 관절염, 전신성 진행성 경화증[경화증], 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역 혈관염[예를 들어, 베게너 육아종증]); 자가면역 기원으로 간주되는 CNS 또는 운동 신경병증(예: 길랭-바레 증후군 및 중증 근무력증, 다발성 경화증). 조절된 그레이브스병 환자는 허용됩니다.

    15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 이력. 16. 알려진 활동성 B형 간염(예: HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(예: HCV RNA[질적]이 검출됨).

    17. 선천성 혈소판 기능 결함의 병력(예: Bernard-Soulier 증후군, Chediak-Higashi 증후군, Glanzmann 혈소판무력증, 저장 풀 결함).

    18. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 또는 현재 폐렴의 병력이 있는 환자.

    19. 주기 1 1일 전 30일 이내에 비스포스포네이트 요법을 시작하거나 비스포스포네이트 용량/요법을 조정하는 경우. 안정적인 비스포스포네이트 요법을 받는 환자는 자격이 있으며 계속할 수 있습니다.

    20. 연구자의 의견으로는 환자를 심각한 위험에 빠뜨리거나, 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 환자의 연구 참여를 크게 방해할 수 있는 상태 또는 상황의 존재.