Essai du pembrolizumab dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (PERSEUS1)

Critère d'intégration:

1. Homme, âgé de 18 ans ou plus.
2. Adénocarcinome de la prostate métastatique résistant à la castration confirmé histologiquement. Si le patient n'a pas de diagnostic histologique préalable, la nouvelle biopsie planifiée peut être utilisée à la fois pour confirmer le diagnostic histologique avant l'entrée dans l'essai et pour l'analyse ultérieure des biomarqueurs. Tous les patients doivent être prêts à subir des biopsies fraîches pour obtenir du tissu tumoral pour l'analyse des biomarqueurs.
3. Charge mutationnelle élevée identifiée (définie comme 11 mutations ou plus par panel ciblé - voir la section 5.5 ci-dessous) sur le séquençage de nouvelle génération et/ou un défaut de réparation de l'ADN qui peut augmenter la charge de mutation, y compris le déficit en MMR et/ou le MSI élevé par le séquençage de nouvelle génération.
4. Les patients sans maladie mesurable et uniquement avec une maladie osseuse généralisée doivent avoir un nombre de CTC > 5.
5. Volonté et capable de se conformer au calendrier de suivi et aux exigences des études de biomarqueurs, y compris les biopsies de tumeurs fraîches appariées.
6. Consentement éclairé écrit.
7. Traitement antérieur avec au moins un des traitements approuvés pour le CPRCm (c.-à-d. Abiratérone, Enzalutamide, Docétaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. Au moins 28 jours de sevrage à l'entrée dans l'essai depuis la fin du traitement antérieur, y compris la chirurgie majeure, la chimiothérapie et d'autres agents expérimentaux. Pour le traitement hormonal et la radiothérapie, se référer aux directives ci-dessous :

   • Au moins 28 jours depuis la fin d'un traitement antérieur par flutamide. Les patients dont le PSA n'a pas diminué en réponse aux antiandrogènes administrés en deuxième intention ou en intervention ultérieure n'auront besoin que d'un sevrage de 14 jours avant le cycle 1, jour 1.

   • Au moins 42 jours depuis la fin d'un traitement antérieur au bicalutamide (Casodex) et au nilutamide (Nilandron). Les patients dont le PSA n'a pas diminué pendant au moins 3 mois en réponse aux antiandrogènes administrés en deuxième ligne ou à une intervention ultérieure n'auront besoin que d'une période de sevrage de 14 jours avant le cycle 1 jour 1.
   • Un délai d'au moins 14 jours à partir de toute radiothérapie à l'exception d'une seule fraction de radiothérapie à des fins palliatives (confinée à un domaine) est autorisé.

9. Progression documentée du cancer de la prostate telle qu'évaluée par l'investigateur avec l'un des éléments suivants :

   • Progression du PSA définie par un minimum de trois taux croissants de PSA avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque détermination. La valeur du PSA lors de la visite de dépistage doit être ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) s'il n'y a pas de maladie mesurable ; les patients sous glucocorticoïdes systémiques pour le contrôle des symptômes doivent avoir documenté la progression du PSA par PCWG3 alors qu'ils recevaient la même dose de glucocorticoïdes systémiques avant de commencer le Cycle1 Jour1 de traitement.

   • Progression radiographique de la maladie des tissus mous selon les critères iRECIST ou des métastases osseuses selon les critères PCWG3 avec au moins deux nouvelles lésions osseuses confirmées sur une scintigraphie osseuse/IRM avec ou sans progression du PSA.

10. Castré chirurgicalement ou médicalement, avec des niveaux de testostérone <50 ng/dL (<2,0 nM). Si le patient est traité par des agonistes de la LHRH (patient n'ayant pas subi d'orchidectomie), ce traitement doit avoir été initié au moins 4 semaines avant le Cycle 1 Jour 1 et doit être poursuivi tout au long de l'étude.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-2.
12. Albumine ≥25 g/L.
13. Le patient et son partenaire en âge de procréer qui sont sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception adéquates au cours de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (voir l'annexe A3 pour les méthodes de contraception acceptées).
14. Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) <470 msec ou <480 msec avec bloc de branche.
15. Les patients atteints d'hypothyroïdie primaire peuvent être considérés comme éligibles si l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) lors de la visite de dépistage se situe dans la plage normale pendant que le patient est sous traitement hormonal.
16. Les sujets doivent avoir une moelle osseuse, une fonction hépatique et rénale adéquates documentées dans les 7 jours suivant l'entrée dans l'essai, définies comme :

Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) Ou : Temps de prothrombine ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) Bilirubine sérique (pour les patients avec bilirubine totale > 1,5x LSN) Ou : Bilirubine directe ≤ 1,5x LSN ≤1,5x LSN Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5x LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5x LSN est autorisé) Créatinine sérique ≤1,5 ​​x LSN Ou : clairance de la créatinine calculée > 40 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle. Pour l'estimation du DFG, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée : clairance de la créatinine = (((140 - âge) x masse (kg)) x 1,23) / créatinine sérique (µ mol⁄L)

Critère d'exclusion:

• 1. Patients ayant des antécédents de traitement antérieur par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 ou anti-CTLA-4.

  2. Patients ayant reçu l'un des traitements concomitants suivants : IL-2, interféron ou autres régimes d'immunothérapie non étudiés ; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies expérimentales ; ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques (utilisés dans la prise en charge du cancer ou de maladies non liées au cancer) dans la semaine précédant la première dose. Une dose de 10 mg de prednisolone ou équivalent sera autorisée si cliniquement indiquée.

  3. Patients ayant reçu une thérapie vaccinale non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses, y compris les vaccinations saisonnières, jusqu'à 28 jours avant le début prévu ou après toute dose de pembrolizumab. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, grippe saisonnière, grippe H1N1, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde.

  4. Patients recevant des facteurs de croissance, y compris, mais sans s'y limiter, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF), l'érythropoïétine, dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. L'utilisation de tels agents pendant les études est également interdite. L'utilisation antérieure de facteurs de croissance doit être documentée dans les antécédents médicaux du patient.

  5. Maladie cardiovasculaire intercurrente non contrôlée telle qu'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sur la base d'une moyenne de trois mesures à des intervalles d'environ 2 minutes).

  6. Toute maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.

  7. Toute toxicité aiguë due à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie antérieure qui n'a pas été résolue en un grade NCI-CTCAE v4 ≤1, à l'exception de l'alopécie induite par la chimiothérapie et de la neuropathie périphérique de grade 2.

  8. Malignité antérieure diagnostiquée au cours des 2 années précédentes avec une probabilité de récidive > 30 % dans les 12 mois, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et du cancer de la vessie in situ ou non envahissant les muscles.

  9. Patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë. dix. Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

  11. Patients présentant une compression du cordon symptomatique ou imminente, sauf traitement préalable approprié et cliniquement stable et asymptomatique.

  12. Toute maladie respiratoire chronique. 13. Tout trouble immunologique nécessitant un traitement par des traitements immunosuppresseurs :

  • Forte dose de stéroïdes (une faible dose de stéroïdes telle que 10 mg de prednisolone ou l'équivalent est autorisée si le patient n'est pas en mesure d'arrêter ce traitement ; le patient doit recevoir une dose stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription) ;

  • Agents cytotoxiques (tels que les agents alkylants ou les antimétabolites);
  • Anticorps (anticorps polyclonaux ; anticorps monoclonaux différents du pembrolizumab) ;
  • Médicaments agissant sur les immunophilines (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus) ;

  • Autres médicaments (interférons, protéines de liaison au TNF, mycophénolate). 14. Antécédents de toute maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, de même que les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]); SNC ou neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave, sclérose en plaques). Les patients atteints de la maladie de Graves contrôlée seront autorisés.

    15. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). 16. Hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

    17. Antécédents d'anomalie congénitale de la fonction plaquettaire (p. ex., syndrome de Bernard-Soulier, syndrome de Chediak-Higashi, thrombasthénie de Glanzmann, anomalie du pool de stockage).

    18. Patients ayant des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonite en cours.

    19. Initier un traitement aux bisphosphonates ou ajuster la dose/le régime de bisphosphonates dans les 30 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Les patients suivant un régime de bisphosphonates stable sont éligibles et peuvent continuer.

    20. Présence d'un état ou d'une situation qui, de l'avis de l'investigateur, peut exposer le patient à un risque significatif, peut confondre les résultats de l'étude ou peut interférer de manière significative avec la participation du patient à l'étude.