节律性口服长春瑞滨联合抗 PD-L1/抗 CTLA4 免疫疗法治疗晚期实体瘤患者 (MOVIE)

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前，患者必须签署书面知情同意书。

2. 经组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤，对常规疗法有抵抗力，并且是当地临床委员会试验性治疗的候选者，来自以下原发性肿瘤：

   • 头颈部鳞状细胞癌，
   • 乳腺癌，
   • 前列腺癌，
   • 宫颈癌，
   • 具有高突变负荷的其他原发性肿瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌 [NSCLC] 和肾细胞癌除外），由分子临床委员会在下一代测序（综合癌症基因组或全基因组/外显子组）后定义测序）分析。
3. 登记时年龄≥18 岁的患者。
4. 预期寿命≥3个月。
5. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 可测量的疾病。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤1。
7. 体重>30公斤。
8. 血液学功能正常（ANC ≥1.5 x 10⁹/L；血小板计数≥100 x 10⁹/L；血红蛋白≥9.0 g/dL）。
9. 肝功能正常：总胆红素≤1.5正常上限（ULN）（除非有吉尔伯特综合征）；天冬氨酸转氨酶 (ASAT) 和丙氨酸转氨酶 (ALAT) ≤2.5 ULN（≤5 ULN 存在肝转移）。
10. 心功能正常：左心室射血分数（LVEF）≥50%（任何评估方法）。
11. 测得的肌酐清除率（Cockcroft 和 Gault）≥40 mL/min 或肌酐≤ULN 的 1.5 倍。
12. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据（入组前 72 小时内的尿液或 14 天内的血清妊娠试验）。
13. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括：治疗和治疗阶段的预定访问，以及随访期间的访问。
14. 患者愿意遵守基线肿瘤活检（除非在入组前 3 个月内收集的当前疾病的次要或原发部位的存档活检可用于研究；仅当主要的骨外组织是骨转移时才接受骨转移可用），以及整个研究过程中的一系列血液样本。
15. 患者必须加入社会医疗保险。

排除标准：

1. 其他并发的恶性肿瘤，除了经充分治疗的锥形活检原位宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。 对既往恶性肿瘤进行过潜在治愈性治疗的患者符合条件，前提是在 ≥ 5 年内没有疾病证据并且复发风险被认为很低。
2. 活动性脑转移、脊髓压迫或软脑膜疾病。 如果通过图像（定义为 2 个脑图像，均在脑转移治疗后获得且相隔至少 4 周，并且没有显示颅内进展的证据），脑转移已被治疗的患者可以参加。 此外，由脑转移或其治疗引起的任何神经系统症状必须得到解决或稳定，无需类固醇治疗或类固醇剂量≤10 mg/天的泼尼松或其等效药物和抗惊厥药，至少在治疗前 14 天治疗的开始。
3. 既往接受抗 PD1/PD-L1 治疗（包括 durvalumab）或抗 CTLA-4 治疗（包括 tremelimumab 或长春瑞滨）。
4. 已知对任何研究治疗或任何研究治疗辅料过敏或严重过敏的患者。
5. 活动性原发性免疫缺陷病史。

6. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   • 白斑或脱发患者。
   • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）接受激素替代疗法稳定。
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
   • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后才能包括在内。
   • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
7. 同种异体器官移植史。
8. 活动性非感染性肺炎的病史或证据。
9. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎、或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

10. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇≤10 mg/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
11. 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或会限制依从性的精神疾病/社会情况研究要求，大大增加发生不良事件的风险，或损害患者提供书面知情同意书的能力
12. 在计划开始研究治疗后 30 天内接种过活疫苗的患者。
13. 最近 3 周内接受过抗癌治疗。 它包括放疗（允许同时进行姑息性放疗）、内分泌治疗、免疫治疗、化疗（每周 2 周，亚硝基脲和丝裂霉素 C 6 周）或其他研究药物。
14. 在研究治疗药物首次给药前 28 天内进行过大手术。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
15. 吸收不良综合征或严重影响胃肠功能的疾病或可能影响口服长春瑞滨吸收的胃或近端小肠的大切除术

16. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

    • 与研究协调员协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
    • 只有在与研究协调员协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
17. 患者在纳入后 30 天内参加了另一项使用研究产品的临床研究。
18. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
19. 怀孕或哺乳期的女性患者。 不愿采用高效避孕方法的具有生殖潜力的男性或女性患者，从筛选到接受最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 联合治疗后 180 天，或最后一剂 durvalumab 单药治疗或长春瑞滨后 90 天。
20. 被剥夺自由或受到保护性拘留或监护的人。
21. 患有任何心理、家庭、社会学或地理问题的患者可能会妨碍遵守研究方案和随访时间表。