评估免疫疗法，Durvalumab (MEDI4736) 和 Tremelimumab 治疗转移性非移行性尿路细胞癌

纳入标准：

• 知情同意时年龄≥18岁
• 体重 > 30 公斤
• 经组织学或细胞学证实的膀胱、输尿管、尿道、脐尿管或肾盂的小细胞癌、鳞状细胞癌或腺癌（经 MSKCC 证实）。 根据 MSKCC 的病理学家的审查，患有鳞状细胞癌和腺癌的患者必须具有主要的鳞状细胞或腺癌成分。 但是，如果存在小细胞或神经内分泌分化的任何因素，则患者将被归类为小细胞/神经内分泌。
• 在注册之前，需要确认先前手术中有足够的组织用于相关研究。 患者必须具有代表性的非 TCC 或尿路上皮 FFPE 存档肿瘤标本（肿瘤块或 30 个未染色的载玻片；首选肿瘤块）。 这些样本可以在同意和治疗开始之间提交。 在与主要或共同主要研究者讨论后，可以招募 < 30 张载玻片的患者。
• 转移性（T4b，任何 N；任何 T，N2-3；M1）疾病的临床证据。
• 根据治疗研究者的评估，预期寿命更长 12 周。
• RECIST 1.1 可测量疾病的证据。
• 小细胞癌患者必须在至少接受过一次全身治疗后出现进展。 患有鳞状细胞癌或腺癌的患者可能之前未接受过治疗，或者在之前的全身治疗后病情有所进展。 化疗与作为放射增敏剂的初级放疗联合使用将被视为全身化疗方案。 注意：没有允许的先前治疗的最大数量。
• 只要患者已经完成脑转移治疗，不再需要皮质类固醇并且没有症状，就允许脑转移患者参加研究。 有神经系统症状的受试者应接受头部 CT 扫描或脑部 MRI 以排除脑转移，具体由主治医师决定。
• 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 的表现状态为 0-1。

• 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L（> 1000/mm^3）
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm^3）
  • 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（≤ 3 x 机构 ULN 患有吉尔伯特综合征）
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下必须 ≤ 5 x ULN
  • 通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率计算的肌酐清除率 > 30 mL/min：

男性：

肌酐 CL（毫升/分钟）

= 体重（公斤）x（140 - 年龄）。 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

女性：

肌酐 CL（毫升/分钟）

• 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

  • 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

  • 具有生育潜力的女性患者和与具有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者必须愿意遵守以下限制：

    • 与未绝育男性伴侣发生性行为的具有生育潜力的女性必须同意从筛选时间到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天使用至少一种高效避孕方法（表 3），或最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天。 在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。 强烈建议女性患者的未绝育男性伴侣在此期间必须使用男用避孕套加杀精子剂。 在整个药物治疗期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法。
    • 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须使用男用避孕套加杀精子剂，从筛查到接受最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或接受最后一剂 durvalumab 后 90 天单一疗法。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。 不从事性活动是一种可接受的做法。 在此期间，男性患者应避免捐精。 强烈建议男性患者的女性伴侣（有生育能力）在此期间也使用高效的避孕方法。
    • 高效避孕方法，定义为在持续和正确使用时失败率较低（即每年低于 1%）的方法。
  • 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

• 以前参加本研究
• 在过去 14 天内参与过另一项临床研究
• 使用 Fredericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算的心率 (QTc) ≥ 470 ms 校正后的平均 QT 间期
• 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA-4，包括 tremelimumab
• 在入组前 21 天内接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）。
• 在开始研究治疗后 28 天内进行过大手术。 活检或血管通路放置等小手术没有最短时间要求。
• 研究治疗开始后 14 天内的放射治疗

• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 之前抗癌治疗的任何未解决的毒性在入组时必须至少解决 ≤ 1 级（或基线）。

在与主要研究者或共同主要研究者（例如， 脱发、听力损失、周围神经病变）。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性自身免疫性疾病的患者可以包括在内，但必须在咨询研究医师后
  • 憩室病患者
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 原发性免疫缺陷病史
• 同种异体器官移植史
• 对 durvalumab、tremelimumab 或任何赋形剂过敏史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 软脑膜癌病史
• 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种。 允许使用灭活疫苗，例如注射用流感疫苗。
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌，或以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如 Gleason 评分 ≤ 6 且前列腺特异性抗原 [PSA] ≤ 10 mg/mL 等的前列腺癌）。
• 患者应同意在参与本研究期间或在最后一次输注 durvalumab 或 tremelimumab 后至少 90 天内不献血
• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施。