在 mCRC 中评估 Durvalumab 加 Tremelimumab 联合 FOLFOX 的安全性和耐受性 (MEDITREME)
Ib/II 期试验评估 Durvalumab (MEDI4736)（抗 PD-L1）加 Tremelimumab（抗 CTLA-4）联合 FOLFOX 在转移性结直肠癌患者中的安全性、耐受性和免疫活性
结肠直肠癌仍然是全世界癌症死亡的主要原因之一。 在法国，每年诊断出大约 40 500 例新病例。 2011 年法国有超过 17500 人死亡，结肠直肠癌占所有癌症死亡人数的 12% 以上，绝大多数死亡发生在转移性疾病患者中。
许多研究强调了这样一个事实，即结肠直肠癌具有免疫原性，并且宿主免疫反应会影响生存。 最近的数据使人们更清楚地了解限制结肠直肠癌抗肿瘤免疫反应的因素。 负责介导肿瘤诱导的免疫抑制的最关键检查点通路之一是程序性死亡 1 (PD-1) 和 PD 配体 1 (PD-L1) 通路。
PD-1 在活化的免疫细胞上表达，并且可以连接到抗原呈递细胞上表达的 PD-L1。通常，该途径参与促进 T 细胞耐受和预防慢性炎症环境中的组织损伤。 在病理背景下，PD-1/PD-L1 通路有助于免疫抑制和逃避。 包括结肠直肠癌在内的许多人类实体瘤都表达 PD-L1，这种表达与较差的预后相关。 PD-1 与配体 PD-L1 的相互作用抑制 T 细胞增殖、存活和效应子功能；诱导肿瘤特异性 T 细胞凋亡；促进 CD4+ T 细胞分化为免疫抑制性调节性 T 细胞；并增加肿瘤细胞对细胞毒性 T 淋巴细胞攻击的抵抗力。 因此，阻断 PD-1/PD-L1 相互作用代表了癌症免疫治疗的合理目标，尤其是结肠直肠癌免疫治疗策略。
临床前研究表明，PD-L1 阻断剂可通过恢复 T 细胞效应子功能来改善免疫反应。 最近对两种体内肿瘤模型的研究表明，人们对将抗 PD-L1 与标准治疗结肠直肠癌 (FOLFOX) 结合使用表现出浓厚的兴趣。 在这些模型中，当没有小鼠单独接受 FOLFOX 治疗时，接受联合治疗的小鼠的存活率达到 40%。 这一结果一方面可以通过 5FU 的细胞毒性来解释，另一方面可以通过抗 PD-L1 的抗肿瘤免疫活性的恢复来解释。 这些结果表明，化疗与免疫疗法的结合将在结肠直肠癌患者中协同作用。
研究假设：化疗 (FOLFOX) 与免疫疗法联合（抗 PD-L1 + 抗 CTLA-4）的组合将在结肠直肠癌患者中协同作用。
研究概览
详细说明
Ib 期主要目标（第 1 步）：确定 Durvalumab（抗 PD-L1）+ Tremelimumab（抗 CTLA-4）+ FOLFOX 组合的安全性
II 期主要目标（第 2 步）：确定 Durvalumab（抗 PD-L1）+ Tremelimumab（抗 CTLA-4）+ FOLFOX 组合在无进展生存期（PFS）方面的疗效。
II 期次要目标：确定 Durvalumab（抗 PD-L1）+ Tremelimumab（抗 CTLA-4）+ FOLFOX 组合在治疗反应和总生存期方面的疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Besançon、法国
- CHRU Besançon
-
Dijon、法国、21000
- Centre Georges Francois Leclerc
-
Nantes、法国
- CHU Nantes
-
Paris、法国
- Hopital Saint Antoine
-
Paris、法国
- Hôpital Européen Georges Pompidou
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权
- 年龄超过 18 岁的男性或女性
- 根据 ECOG 和 WHO，性能状态为 0 或 1
- 经组织学确诊为 KRas 阳性突变的结直肠癌。
- 转移性疾病患者
- 一线治疗
- 预期寿命超过 12 周
足够的正常器官和骨髓功能定义如下：
- 血红蛋白 > 9.0 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 x 109/L（>1500/mm3）
- 血小板计数 > 100 x 109/L（>100,000/mm3）
- 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5x ULN
- 白蛋白 > 30g/L
- 肌酐 < 1.5 X 机构正常上限 (ULN)
- 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐 CL > 40 mL/min
- 根据 RECIST 1.1 标准，在过去 4 周内进行过肿瘤评估，存在至少一处可测量的病灶
- 自上次化疗、免疫疗法或其他药物疗法和/或放射疗法以来至少 4 周
- 根据 NCI-CTCAE 版本 4.0 的标准，从先前治疗产生的任何 AE 恢复到 ≤ 1 级
- 可活检疾病（用于辅助研究）或愿意同意将存档组织用于研究目的
- 女性受试者必须是无生育能力或必须在进入研究时血清妊娠试验呈阴性
- 患者必须加入社会保障体系
- 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
排除标准：
- 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。 以前参加本研究
- 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
- 任何先前使用 PD-1 或 PD-L1 /CTLA-4 抑制剂的治疗，包括 durvalumab 或 tremelimumab
过去 5 年内具有低潜在复发风险的另一种恶性肿瘤病史，除了：
- 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
- 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌
- 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物） 首次给药前 28 天（给药前 14 天）曾接受过 TKI（例如厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼）且在 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 的受试者的首次研究药物剂量。 （如果由于药剂的时间表或 PK 特性而没有出现足够的洗脱时间，则可能需要更长的洗脱期。）
- 使用 Frediricia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的心率 (QTc) ≥470 ms 校正后的平均 QT 间期
- 在首次服用 durvalumab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，但生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇
- 任何对 durvalumab 或 tremelimumab、FOLFOX 或其赋形剂过敏史
- 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（CTCAE 等级 >1）。 可能包括具有无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性的受试者（例如，听力损失、周围神经病变）
- 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级
- 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病注意：不排除不需要全身治疗（在过去 2 年内）的白斑病、格雷夫氏病或牛皮癣患者
- 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）
- 原发性免疫缺陷病史
- 需要使用免疫抑制药物的器官移植史
- 同种异体器官移植史
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染；具有临床意义的心血管疾病，包括：6 个月内发生心肌梗死、有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常； Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，无永久起搏器，低血压； 6个月内出现静息肢体跛行或缺血；活动性消化性溃疡病或胃炎，活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 证据的受试者，或会限制对研究要求的依从性或损害研究要求的精神疾病/社会情况受试者给予书面知情同意的能力
- 根据研究者的判断，严重的并发疾病或合并症会使患者不适合入组
- 持续使用 CYP3A4 底物进行治疗或定期服用葡萄柚汁
- 已知的活动性结核病史
- 软脑膜癌病史
- 脑转移或脊髓压迫
- 在进入研究前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种
- 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者
- 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
- 有症状或不受控制的脑转移需要同步治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇
- 癫痫发作不受控制的受试者，
- 受监护、管理或司法保护的对象
- 已知对 IP 或任何赋形剂过敏或过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
其他：Durvalumab + Tremelimumab + FOLFOX
|
研究将分两步进行： 第 1 步（Ib 期）将评估第 2 个治疗周期（1 个月）期间 Durvalumab 750mg q2w + tremelimumab 75mg q4w + FOLFOX 组合的安全性 第 2 步（II 期）将评估 Durvalumab 750mg q2w + tremelimumab 75mg q4w + FOLFOX 组合的疗效 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Durvalumab 加 Tremelimumab 联合 FOLFOX 化疗的安全性评价
大体时间：1个月
|
标准 RECIST 1.1
|
1个月
|
合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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