NeoACTIVATE：高风险 III 期黑色素瘤患者的新辅助治疗

纳入标准：

• 预注册：高危 III 期黑色素瘤，定义为（以下任何一项）：

  • 复发性淋巴结转移，或
  • 临床可检测到的淋巴结转移，或
  • 超过一个淋巴结转移受累
  • 注：为了预注册，高风险 III 期黑色素瘤是根据临床和影像学评估（正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 [PET/CT]、CT 或磁共振成像 [MRI]）定义的。 如果存在原发性黑色素瘤或既往淋巴结转移的组织学确认，则在预注册时不需要对淋巴结转移性疾病进行组织学确认。
• 预注册：愿意提交淋巴结活检的存档组织或进行穿刺活检（带夹子放置）以进行 BRAF 测试和研究。
• 预注册：愿意在预注册期间放弃抗癌治疗或研究药物。

• 预注册：在预注册前 =< 28 天获得以下实验室值：

  • 仅适用于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案和稳定的国际标准化比值 (INR)。
• 注册：根据美国癌症联合委员会第 8 修订版的定义，III 期黑色素瘤的组织学确认。
• 注册：通过使用临床实验室改进修正案 (CLIA) 批准的临床突变测试，记录黑色素瘤肿瘤组织（存档的或新获得的）中的 BRAFV600 突变状态。
• 注册：由黑色素瘤外科肿瘤学家确定的可手术切除的疾病。
• 注册：东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 注册：预期寿命 >= 26 周。
• 注册：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3 在注册前 =< 14 天获得。
• 注册：血小板计数 >= 100,000/mm^3 在注册前 =< 14 天获得。
• 注册：血红蛋白 >= 9.0 g/dL 在注册前 =< 14 天获得。
• 注册：直接胆红素 =< 机构正常上限 (ULN) 在注册前 =< 14 天获得。
• 注册：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2 x ULN 在注册前 =< 14 天获得。
• 注册：碱性磷酸酶 < 2.5 x ULN 获得 =< 注册前 14 天。
• 注册：肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) >= 45 mL/min，基于 24 小时尿液收集测量的 CrCl 或注册前获得的 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计 =< 14 天。
• 注册：仅 A 组和 B 组：注册前左心室射血分数 (LVEF) >= 50% 或机构正常下限 (LLN) =< 6 个月。

• 注册：仅 A 组和 B 组：平均校正 QT 间期 (QTc) =< 450 毫秒，一式三份 12 导联心电图 (ECG) =< 注册前 28 天。

  • 注：QTc 间隔将使用 Fridericia 的公式进行校正。
• 注册：在注册前完成 =< 7 天的妊娠试验阴性，仅适用于有生育能力的人。
• 注册：对于有生育能力的人：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法。
• 注册：对于有生育能力的人：同意保持禁欲（避免与有生育能力的人发生异性性行为）或采取避孕措施，并同意在治疗期间和最后一次给药后的 6 个月内不捐献精子研究治疗。
• 注册：提供书面知情同意书。
• 注册：愿意返回注册机构进行随访（在研究的主动监测阶段）。
• 注册：愿意提供组织、血液和粪便样本用于相关研究。
• 注册：仅限 C 组：急性爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 感染的血清学阴性（EBV 病毒衣壳抗原 [VCA] 免疫球蛋白 M [IgM] 阴性）。

排除标准：

• 预注册：黑色素瘤的既往全身抗癌治疗（例如化疗、激素治疗、靶向治疗、免疫治疗，包括抗 PD-1、抗 PDL1 药物或其他生物疗法），但以下情况除外：辅助治疗如果在预注册前 >= 28 天停止使用干扰素、IL-2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 或疫苗疗法，则允许使用。
• 预注册：接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物。
• 预注册：对于同时诊断为原发性黑色素瘤并伴有淋巴结受累、淋巴结活检以外的主要外科手术或原发性黑色素瘤广泛局部切除术的患者，预注册前 =< 4 周，或预计需要进行主要外科手术在研究过程中由于黑色素瘤以外的原因。
• 预注册：对于淋巴结复发、外科手术或针对这种复发的抗癌治疗（淋巴结活检除外）或预期在研究过程中因黑素瘤以外的原因需要进行大手术的患者。
• 预注册：黑色素瘤的先前放射治疗。
• 预注册：非淋巴结黑色素瘤转移或中枢神经系统 (CNS) 病变的历史证明或临床怀疑是转移。

• 预注册：活动性恶性肿瘤（黑色素瘤除外）或恶性肿瘤 =< 预注册前 3 年。

  • 注意：例外情况：无症状的乳头状甲状腺癌（不需要治疗）、切除的基底细胞癌 (BCC)、切除的皮肤鳞状细胞癌 (SCC)、切除的宫颈原位癌、切除的乳腺原位癌、原位前列腺癌癌症、非肌肉浸润性膀胱癌、I 期子宫癌或其他经过治愈的恶性肿瘤，患者在预注册前至少 3 年无病。
• 预注册：先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 预注册：特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部 CT 筛查筛查活动性肺炎的证据。

• 预注册：需要全身免疫抑制或免疫调节治疗的自身免疫性疾病病史 = < 预注册前 5 年。

  • 注意：甲状腺替代疗法中的甲状腺功能减退症允许例外；或 1 型糖尿病接受胰岛素治疗。
• 预注册：需要治疗的活动性银屑病（全身或局部）。
• 预注册：已知有临床意义的肝病，包括酒精中毒、肝硬化、脂肪肝和其他遗传性肝病以及活动性病毒病。

• 预注册：仅限 A 组和 B 组：眼科检查的视网膜病理学病史或证据，包括但不限于：

  • 神经感觉性视网膜脱离
  • 中心性浆液性脉络膜视网膜病变
  • 视网膜静脉阻塞 (RVO)
  • 新生血管性黄斑变性

• 预注册：免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者。

  • 注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据的患者有资格参加本试验。

• 预注册：不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染（包括但不限于肺结核）

  • 有临床意义的心功能障碍包括：

    • 症状性充血性心力衰竭定义为纽约心脏协会 II 级或更高级别
    • 不稳定型心绞痛或新发心绞痛 =< 预注册前 3 个月
    • 不稳定心律失常
    • 心肌梗塞 =< 预注册前 3 个月
    • 先天性长QT综合征
  • 具有临床意义的中风、可逆性缺血性神经缺陷或短暂性脑缺血发作 =< 预注册前 6 个月
  • 任何 3 级出血或出血事件 =< 预注册前 4 周
  • 不受控制的糖尿病或有症状的高血糖症
  • 根据研究者的判断，精神疾病/社交情况将：a) 限制对研究要求的遵守，或 b) 使患者不适合参加本研究，或 c) 严重干扰安全性和毒性的正确评估规定的方案。
• 预注册：已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的生物药剂过敏（例如 [ex]：重组促卵泡激素 [FSH]）。
• 预注册：已知对 atezolizumab（所有臂）、tiragolumab（仅 Arm C）、cobimetinib（仅 Arms A 和 B）或 vemurafenib（仅 Arms A 和 B）制剂的任何成分过敏。
• 预注册：对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
• 注册：在预注册期间接受过抗癌治疗或研究药物。
• 注册：临床疑似非淋巴结转移性黑色素瘤。
• 注册：仅 A 组：仅适用于 BRAF 突变患者：在注册前预期使用任何已知会导致 QT 延长（可能导致尖端扭转型室性心动过速）的药物 =< 7 天。
• 注册：仅 A 组和 B 组：吸收不良史或其他可能干扰口服研究治疗药物吸收或无法或不愿吞咽口服药物的临床显着代谢功能障碍史。

• 注册：感染的体征或症状或已接受抗生素 =< 注册前 14 天。

  • 注：接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究。

• 注册：以下任何一项，因为本研究涉及研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 孕妇
  • 护理人员
  • 不愿采取适当避孕措施的有生育能力的人
• 注册：在注册前使用减毒活疫苗治疗 =< 4 周，或预计在研究过程中需要此类疫苗。

• 注册：使用全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 药物）=< 注册前 2 周，或预期需要在研究过程中进行全身免疫抑制药物治疗。

  • 注意：在登记前接受过急性、低剂量全身性类固醇（=< 10 mg/天口服泼尼松或等效药物）或一次性全身免疫抑制药物脉冲剂量（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者) 有资格参加研究。
  • 注：允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病或哮喘、盐皮质激素（例如氟氢可的松）或低剂量皮质类固醇治疗体位性低血压或肾上腺皮质功能不全患者。
• 注册：研究期间禁止的伴随治疗或食物的要求。
• 注册：仅 A 组和 B 组：在新辅助治疗阶段无法戒酒。

• 注册：仅 C 组：已知的 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染。

  • 注：出现脾肿大、发烧、喉咙痛、非恶性颈部淋巴结肿大和/或扁桃体渗出液等症状的患者，应接受 EBV 聚合酶链反应 （PCR） 检测，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。 EBV PCR 检测呈阳性的患者被排除在外。