NeoACTIVATE: Neoadjuvant terapi för patienter med högriskstadium III melanom

Inklusionskriterier:

• FÖRREGISTRERING: Högrisk melanom stadium III, definierat som (något av följande):

  • Återkommande nodalmetastaser, eller
  • Kliniskt detekterbar nodalmetastas, eller
  • Metastatisk involvering av mer än en nodalbassäng
  • OBS: För förhandsregistrering definieras högriskstadium III melanom baserat på klinisk och avbildningsbedömning (positronemissionstomografi/datortomografi [PET/CT], CT eller magnetisk resonanstomografi [MRT]). Histologisk bekräftelse av nodal metastaserande sjukdom behövs inte vid tidpunkten för förregistrering, förutsatt att det finns histologisk bekräftelse av primärt melanom eller en tidigare lymfkörtelmetastas.
• FÖRREGISTRERING: Villig att lämna in arkivvävnad från en lymfkörtelbiopsi eller genomgå en nålbiopsi (med placering av klämman) för BRAF-testning och för forskningsändamål.
• FÖRREGISTRERING: Vill avstå från cancerbehandlingar eller undersökningsmedel under förhandsregistreringsperioden.

• FÖRREGISTRERING: Följande laboratorievärden erhållna =< 28 dagar före förhandsregistrering:

  • Endast för patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim och stabilt internationellt normaliserat förhållande (INR).
• REGISTRERING: Histologisk bekräftelse av stadium III melanom, enligt definition av American Joint Committee on Cancer, 8:e reviderade upplagan.
• REGISTRERING: Dokumentation av BRAFV600-mutationsstatus i melanomtumörvävnad (arkiverad eller nyinhämtad) genom användning av ett kliniskt mutationstest som godkänts av Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
• REGISTRERING: Kirurgiskt resektabel sjukdom, fastställd av en melanomkirurgisk onkolog.
• REGISTRERING: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• REGISTRERING: Förväntad livslängd >= 26 veckor.
• REGISTRERING: Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 erhållet =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Trombocytantal >= 100 000/mm^3 erhållet =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Hemoglobin >= 9,0 g/dL erhållet =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Direkt bilirubin =< institutionell övre normalgräns (ULN) erhållen =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALT) =< 2 x ULN erhållet =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Alkaliskt fosfatas < 2,5 x ULN erhållet =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Kreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 45 ml/min baserat på uppmätt CrCl från en 24-timmars urinsamling eller uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från Cockcroft-Gault =< 14 dagar före registrering.
• REGISTRERING: Endast arm A och B: Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % eller institutionell nedre normalgräns (LLN) =< 6 månader före registrering.

• REGISTRERING: Endast arm A och B: Genomsnittligt korrigerat QT-intervall (QTc) =< 450 ms vid triplikat 12-avledningselektrokardiografi (EKG) =< 28 dagar före registrering.

  • OBS: QTc-intervall kommer att korrigeras med hjälp av Fridericias formel.
• REGISTRERING: Negativt graviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder.
• REGISTRERING: För fertila personer: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• REGISTRERING: För personer som kan skaffa barn: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt umgänge med en fertil person) eller använda preventivmedel och överenskommelse om att avstå från att donera spermier under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
• REGISTRERING: Ge skriftligt informerat samtycke.
• REGISTRERING: Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien).
• REGISTRERING: Villig att tillhandahålla vävnads-, blod- och avföringsprover för korrelativa forskningsändamål.
• REGISTRERING: Endast arm C: Negativ serologi för akut Epstein-Barr-virus (EBV) infektion (negativ EBV viral kapsidantigen [VCA] immunglobulin M [IgM]).

Exklusions kriterier:

• FÖRREGISTRERING: Tidigare systemisk anti-cancerbehandling för melanom (t.ex. kemoterapi, hormonbehandling, riktad terapi, immunterapi inklusive anti-PD-1, anti-PDL1-medel eller andra biologiska terapier), med följande undantag: adjuvant behandling med interferon, IL-2, granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor (GM-CSF) eller vaccinterapi är tillåtna, om behandlingen avbryts >= 28 dagar före förhandsregistrering.
• FÖRREGISTRERING: Får något annat prövningsmedel som kan anses vara en behandling för den primära neoplasmen.
• FÖRREGISTRERING: För patienter med samtidig diagnos av primärt melanom med nodal inblandning, större kirurgiskt ingrepp annat än lymfkörtelbiopsi eller bred lokal excision av primärt melanom =< 4 veckor före förhandsregistrering, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp av andra skäl än melanom under studiens gång.
• FÖRREGISTRERING: För patienter med nodal recidiv, kirurgiskt ingrepp eller anti-cancerterapi för detta recidiv (annat än lymfkörtelbiopsi) eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp av andra skäl än melanom under studiens gång.
• FÖRANMÄLAN: Tidigare strålbehandling för melanom.
• FÖRREGISTRERING: Historik av icke-nodal melanommetastas eller lesioner i centrala nervsystemet (CNS) som har bevisats eller kliniskt misstänks vara metastas.

• FÖRREGISTRERING: Aktiv malignitet (annan än melanom) eller malignitet =< 3 år före förhandsregistrering.

  • OBS: Undantag: Asymtomatisk papillär sköldkörtelcancer (kräver ej behandling), resekerat basalcellscancer (BCC), resekerat kutant skivepitelcancer (SCC), resekerat carcinom in situ i livmoderhalsen, resekerat karcinom in situ i bröstet, in situ prostata cancer, icke-muskelinvasiv blåscancer, livmodercancer i stadium I eller andra kurativt behandlade maligniteter från vilka patienten har varit sjukdomsfri i minst 3 år före förregistrering.
• FÖRREGISTRERING: Tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation.
• FÖRREGISTRERING: Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.

• FÖRREGISTRERING: Historik av autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv eller immunmodulerande terapi =< 5 år före förhandsregistrering.

  • OBS: Undantag är tillåtna för hypotyreos på sköldkörtelersättningsterapi; eller typ 1-diabetes på insulinkur.
• FÖRREGISTRERING: Aktiv psoriasis som kräver terapi (systemisk eller topisk).
• FÖRREGISTRERING: Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive alkoholism, cirros, fettlever och annan ärftlig leversjukdom samt aktiv virussjukdom.

• FÖRREGISTRERING: Endast arm A och B: Historik av eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning inklusive men inte begränsat till:

  • Neurosensorisk näthinneavlossning
  • Central serös korioretinopati
  • retinal venocklusion (RVO)
  • Neovaskulär makuladegeneration

• FÖRREGISTRERING: Patienter med nedsatt immunförsvar och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling.

  • OBS: Patienter som är kända för att vara HIV-positiva, men utan kliniska bevis på ett immunförsvagat tillstånd, är berättigade till denna prövning.

• FÖRREGISTRERING: Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion (inklusive men inte begränsat till tuberkulos)

  • Kliniskt signifikant hjärtdysfunktion inklusive:

    • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt definierad som New York Heart Association klass II eller högre
    • Instabil angina pectoris eller nyuppkommen angina =< 3 månader före förhandsregistrering
    • Instabil hjärtarytmi
    • Hjärtinfarkt =< 3 månader före förhandsregistrering
    • Medfödd långt QT-syndrom
  • Kliniskt signifikant stroke, reversibel ischemisk neurologisk defekt eller övergående ischemisk attack =< 6 månader före förhandsregistrering
  • Varje grad 3-blödning eller blödningshändelse =< 4 veckor före förhandsregistrering
  • Okontrollerad diabetes eller symptomatisk hyperglykemi
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som, enligt utredarens bedömning, skulle: a) begränsa efterlevnaden av studiekraven, eller b) göra patienten olämplig för att delta i denna studie, eller c) avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet av de föreskrivna regimerna.
• FÖRREGISTRERING: Känd överkänslighet mot biofarmaceutiska medel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster (exempel [ex]: rekombinant follikelstimulerande hormon [FSH]).
• FÖRREGISTRERING: Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i formuleringarna atezolizumab (alla armar), tiragolumab (endast arm C), cobimetinib (endast arm A och B) eller vemurafenib (endast arm A och B).
• FÖRREGISTRERING: Historik med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• REGISTRERING: Fick anticancerbehandlingar eller undersökningsmedel under förhandsregistreringsperioden.
• REGISTRERING: Kliniskt misstänkt icke-nodalt metastaserande melanom.
• REGISTRERING: Endast arm A: Endast för BRAF-muterade patienter: förväntad användning av eventuell samtidig medicinering =< 7 dagar före registrering som är känd för att orsaka QT-förlängning (vilket kan leda till torsade de pointes).
• REGISTRERING: Endast arm A och B: Historik om malabsorption eller annan kliniskt signifikant metabol dysfunktion som kan störa absorptionen av oral studiebehandling eller oförmåga eller ovilja att svälja oral medicin.

• REGISTRERING: Tecken eller symtom på infektion eller har fått antibiotika =< 14 dagar före registrering.

  • OBS: Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

• REGISTRERING: Något av följande eftersom denna studie involverar undersökningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända:

  • Gravida personer
  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel
• REGISTRERING: Behandling med ett levande, försvagat vaccin =< 4 veckor före registrering, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång.

• REGISTRERING: Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-tumörnekrosfaktor (TNF)-alfamedel) =< 2 veckor före registrering, eller förväntan om behov för systemisk immunsuppressiv medicinering under studiens gång.

  • OBS: Patienter som har fått akuta systemiska steroider i låg dos (=< 10 mg/dag oral prednison eller motsvarande) före registreringen eller en engångspulsdos av systemiskt immunsuppressivt läkemedel (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) ) är berättigade till studien.
  • OBS: Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) eller lågdoskortikosteroider för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.
• REGISTRERING: Krav på samtidig behandling eller mat som är förbjuden under studien.
• REGISTRERING: Endast arm A och B: Oförmåga att avstå från alkohol under neoadjuvant fas.

• REGISTRERING: Endast arm C: Känd Epstein-Barr virus (EBV) infektion.

  • OBS: Patienter med symtom som splenomegali, feber, halsont, icke-malign cervikal lymfadenopati och/eller tonsillexsudat bör genomgå ett EBV-polymeraskedjereaktion (PCR)-test för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas.