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NeoACTIVATE: terapia neoadyuvante para pacientes con melanoma en estadio III de alto riesgo

20 de julio de 2023 actualizado por: Mayo Clinic

NeoACTIVATE: terapia neoadyuvante para pacientes con melanoma en estadio III de alto riesgo: ensayo clínico piloto

Este ensayo de fase II estudia qué tan bien funcionan las combinaciones de inmunoterapias y terapias dirigidas en el tratamiento de pacientes con melanoma en etapa III de alto riesgo. Vemurafenib y cobimetinib pueden detener el crecimiento de células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como atezolizumab y tiragolumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer y puede interferir con la capacidad de crecimiento y diseminación de las células tumorales. Administrar vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab puede funcionar mejor en el tratamiento del melanoma en etapa III de alto riesgo. Administrar atezolizumab y tiragolumab juntos también puede funcionar mejor en el tratamiento del melanoma en etapa III de alto riesgo.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Estimar el porcentaje de pacientes con melanoma en estadio III con mutación BRAFV600 (BRAFm) que logra una respuesta patológica completa después de 12 semanas de tratamiento neoadyuvante con vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab (fase neoadyuvante).

II. Estimar el porcentaje de pacientes con melanoma de tipo salvaje BRAF en estadio III (BRAFwt) que logra una respuesta patológica completa después de 12 semanas de tratamiento neoadyuvante con cobimetinib/atezolizumab (fase neoadyuvante).

tercero Estimar el porcentaje de pacientes con melanoma en estadio III que logra una respuesta patológica completa (pCR) después de 12 semanas de neoadyuvancia con atezolizumab/tiragolumab (fase neoadyuvante).

IV. Evaluar la supervivencia libre de recurrencia (SLR) en pacientes con melanoma BRAFm en estadio III después de vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab neoadyuvante, cirugía y atezolizumab adyuvante (fase adyuvante).

V. Evaluar la SLR en pacientes con melanoma BRAFwt en estadio III después de cobimetinib/atezolizumab neoadyuvante, cirugía y atezolizumab adyuvante (fase adyuvante).

VI. Evaluar la SLR en pacientes con melanoma en estadio III después de atezolizumab/tiragolumab neoadyuvante, cirugía y atezolizumab adyuvante (fase adyuvante).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar la frecuencia de eventos adversos entre los pacientes con melanoma BRAFm en estadio III que reciben vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab neoadyuvantes seguidos de cirugía seguida de atezolizumab adyuvante.

II. Determinar la frecuencia de eventos adversos entre los pacientes con melanoma BRAFwt en estadio III que reciben cobimetinib/atezolizumab neoadyuvante seguido de cirugía seguida de atezolizumab adyuvante.

tercero Determinar la frecuencia de eventos adversos entre los pacientes con melanoma en estadio III que reciben atezolizumab/tiragolumab neoadyuvante seguido de cirugía seguida de atezolizumab adyuvante.

OBJETIVOS TRADUCTORES:

I. Determinar la asociación entre pretratamiento, durante el tratamiento, post-tratamiento neoadyuvante y post-adyuvante PD-L1 soluble (sPD-L1) y RFS en pacientes con melanoma en etapa III que reciben neoadyuvante vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab o cobimetinib/atezolizumab, o atezolizumab/tiragolumab, seguido de cirugía y atezolizumab adyuvante.

II. Determinar la asociación entre pretratamiento, durante el tratamiento, posneoadyuvante y posadyuvante bim intracelular en células T relacionadas con el tumor y RFS en pacientes con melanoma en estadio III después de neoadyuvancia vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab o cobimetinib/atezolizumab, o atezolizumab/tiragolumab , seguido de cirugía y atezolizumab adyuvante.

tercero Evaluar las asociaciones entre las características moleculares previas y posteriores al tratamiento neoadyuvante de los melanomas y el microambiente inmunitario del tumor en respondedores frente a no respondedores con inmunofluorescencia múltiplex (MxIF) (incluidos los inmunorreceptores de células T con inmunoglobulina y los dominios de motivo de inhibición basados ​​en tirosina del inmunorreceptor [TIGIT]) y secuenciación de ácido ribonucleico (RNA-Seq) en pacientes con melanoma en estadio III después de vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab neoadyuvante o cobimetinib/atezolizumab, o atezolizumab/tiragolumab, seguido de cirugía y atezolizumab adyuvante.

IV. Determinar la asociación entre la PD-L1 tumoral previa al tratamiento, la PCR y la RFS en pacientes con melanoma en estadio III que reciben vemurafenib/cobimetinib/atezolizumab o cobimetinib/atezolizumab o atezolizumab/tiragolumab neoadyuvantes, seguidos de cirugía y atezolizumab adyuvante.

V. Evaluar los cambios en el ácido desoxirribonucleico (ADN) libre de células a lo largo del tiempo para determinar si estos cambios se correlacionan con los resultados clínicos, incluida la respuesta patológica completa y la progresión del cáncer.

VI. Comparar la diversidad/clonalidad del receptor de células T en el tumor previo al tratamiento, el tumor y el ganglio linfático no afectado desde el momento de la cirugía, así como la sangre antes del tratamiento, después del tratamiento neoadyuvante, después de la cirugía y después del tratamiento adyuvante.

VIII. Comparar la frecuencia de células T específicas de neoantígeno en el tumor previo al tratamiento, el tumor y el ganglio linfático no afectado desde el momento de la cirugía, así como la sangre antes del tratamiento, después del tratamiento neoadyuvante, después de la cirugía y después del tratamiento adyuvante.

VIII. Comparar subconjuntos de células mononucleares de sangre periférica antes del tratamiento, después del tratamiento neoadyuvante, después de la cirugía y después del tratamiento adyuvante mediante citometría de masas multiparamétrica (CyTOF).

IX. Evaluar si la respuesta al tratamiento sistémico neoadyuvante en el ganglio metastásico probado con biopsia índice es indicativa de la respuesta general en la cuenca ganglionar.

X. Para evaluar si la línea de base o los cambios a lo largo del tiempo en las muestras de microbioma se correlacionan con los resultados clínicos, incluida la respuesta patológica completa y la progresión del cáncer.

ESQUEMA: Los pacientes se asignan al Brazo C.

ARM A (mutante BRAF): los pacientes reciben vemurafenib por vía oral (PO) dos veces al día (BID) en los días 1-28 y cobimetinib PO una vez al día (QD) en los días 1-21. Los pacientes también reciben atezolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30 a 60 minutos en los días 1 y 15 de los ciclos 2 y 3. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (CERRADO A DEVENGO)

BRAZO B (BRAF de tipo salvaje): los pacientes reciben cobimetinib como en el Brazo A y atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos los días 1 y 15. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (CERRADO A DEVENGO)

BRAZO C: los pacientes con melanoma BRAF de tipo salvaje o mutante BRAF reciben atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos y tiragolumab IV durante 30 a 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al tratamiento, los pacientes se someten a cirugía y luego reciben atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 8 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante un máximo de 3 años.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

30

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224-9980
        • Reclutamiento
        • Mayo Clinic in Florida
        • Investigador principal:
          • Roxana S. Dronca, M.D.
        • Contacto:
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • Reclutamiento
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
        • Contacto:
          • Evidio Domingo-Musibay
          • Número de teléfono: 612-625-8942
          • Correo electrónico: musib024@umn.edu
        • Investigador principal:
          • Evidio Domingo-Musibay, M.D.
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Reclutamiento
        • Mayo Clinic in Rochester
        • Investigador principal:
          • Matthew S. Block, M.D.
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • REGISTRO PREVIO: Melanoma en etapa III de alto riesgo, definido como (cualquiera de los siguientes):

    • Metástasis ganglionar recurrente, o
    • Metástasis ganglionar clínicamente detectable, o
    • Afectación metastásica de más de una cuenca ganglionar
    • NOTA: A los efectos del prerregistro, el melanoma en estadio III de alto riesgo se define en función de la evaluación clínica y de imágenes (tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada [PET/CT], TC o imágenes por resonancia magnética [MRI]). La confirmación histológica de enfermedad metastásica ganglionar no es necesaria en el momento del registro previo, siempre que haya confirmación histológica de melanoma primario o una metástasis ganglionar previa.
  • PREINSCRIPCIÓN: Dispuesto a enviar tejido de archivo de una biopsia de ganglio linfático o someterse a una biopsia con aguja (con colocación de clip) para pruebas BRAF y con fines de investigación.
  • PREINSCRIPCIÓN: Dispuesto a renunciar a tratamientos contra el cáncer o agentes en investigación durante el período de preinscripción.

  • PREINSCRIPCIÓN: Los siguientes valores de laboratorio obtenidos =< 28 días antes de la preinscripción:

    • Solo para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable y cociente internacional normalizado (INR) estable.
  • REGISTRO: Confirmación histológica de melanoma en etapa III, según lo define el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, 8.ª edición revisada.
  • REGISTRO: Documentación del estado de mutación BRAFV600 en tejido tumoral de melanoma (de archivo o recién obtenido) mediante el uso de una prueba de mutación clínica aprobada por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA).
  • REGISTRO: Enfermedad resecable quirúrgicamente, según lo determinado por un oncólogo quirúrgico de melanoma.
  • REGISTRO: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
  • REGISTRO: Esperanza de vida >= 26 semanas.
  • REGISTRO: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 obtenido =< 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 obtenido =< 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: Hemoglobina >= 9.0 g/dL obtenida =< 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: Bilirrubina directa =< límite superior normal institucional (LSN) obtenido =< 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) =< 2 x LSN obtenidos =< 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: Fosfatasa alcalina < 2,5 x ULN obtenida = < 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: creatinina =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 45 ml/min sobre la base del CrCl medido de una recolección de orina de 24 horas o estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault obtenida =< 14 días antes del registro.
  • REGISTRO: Brazos A y B únicamente: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % o límite inferior normal institucional (LLN) = < 6 meses antes del registro.

  • REGISTRO: Brazos A y B solamente: Intervalo QT corregido promedio (QTc) =< 450 ms en electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones por triplicado =< 28 días antes del registro.

    • NOTA: Los intervalos QTc se corregirán utilizando la fórmula de Fridericia.
  • REGISTRO: Prueba de embarazo negativa realizada =< 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil.
  • REGISTRO: Para personas en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  • REGISTRO: Para personas capaces de engendrar un hijo: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales con una persona en edad fértil) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio.
  • REGISTRO: Proporcionar consentimiento informado por escrito.
  • REGISTRO: Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio).
  • REGISTRO: Dispuesto a proporcionar muestras de tejido, sangre y heces para fines de investigación correlativos.
  • REGISTRO: Grupo C únicamente: serología negativa para infección aguda por el virus de Epstein-Barr (EBV) (antígeno de la cápside viral [VCA] de EBV negativo, inmunoglobulina M [IgM]).

Criterio de exclusión:

  • REGISTRO PREVIO: Terapia anticancerígena sistémica previa para el melanoma (p. ej., quimioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, inmunoterapia que incluye agentes anti-PD-1, anti-PDL1 u otras terapias biológicas), con las siguientes excepciones: tratamiento adyuvante con Se permiten terapias con interferón, IL-2, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o vacunas, si se interrumpen >= 28 días antes de la preinscripción.
  • PRE-REGISTRO: Recibir cualquier otro agente en investigación que sería considerado como tratamiento para la neoplasia primaria.
  • REGISTRO PREVIO: Para pacientes con diagnóstico simultáneo de melanoma primario con afectación ganglionar, procedimiento de cirugía mayor que no sea biopsia de ganglio linfático o escisión local amplia de melanoma primario = < 4 semanas antes del registro previo, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor por razones distintas al melanoma durante el transcurso del estudio.
  • REGISTRO PREVIO: Para pacientes con recurrencia ganglionar, procedimiento quirúrgico o tratamiento contra el cáncer para esta recurrencia (que no sea una biopsia de ganglio linfático) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor por motivos distintos al melanoma durante el transcurso del estudio.
  • PREINSCRIPCIÓN: Radioterapia previa por melanoma.
  • REGISTRO PREVIO: Antecedentes de metástasis de melanoma no ganglionar o lesión(es) del sistema nervioso central (SNC) comprobada o clínicamente sospechosa de ser metástasis.

  • REGISTRO PREVIO: Cáncer activo (que no sea melanoma) o cáncer = < 3 años antes del registro previo.

    • NOTA: Excepciones: cáncer papilar de tiroides asintomático (que no requiere tratamiento), carcinoma basocelular (BCC) resecado, carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC) resecado, carcinoma in situ resecado del cuello uterino, carcinoma in situ resecado de la mama, próstata in situ cáncer, cáncer de vejiga sin invasión muscular, cáncer de útero en estadio I u otras neoplasias malignas tratadas de forma curativa de las que la paciente no haya padecido la enfermedad durante al menos 3 años antes de la preinscripción.
  • PREINSCRIPCIÓN: Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
  • REGISTRO PREVIO: Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.

  • PREINSCRIPCIÓN: Antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora o inmunomoduladora sistémica = < 5 años antes de la preinscripción.

    • NOTA: Se permiten excepciones para el hipotiroidismo en la terapia de reemplazo de tiroides; o diabetes tipo 1 en régimen de insulina.
  • PREINSCRIPCIÓN: Psoriasis activa que requiera tratamiento (sistémico o tópico).
  • INSCRIPCIÓN PREVIA: enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye alcoholismo, cirrosis, hígado graso y otras enfermedades hepáticas hereditarias, así como enfermedades virales activas.

  • REGISTRO PREVIO: Brazos A y B únicamente: Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que incluye, entre otros:

    • Desprendimiento de retina neurosensorial
    • Coriorretinopatía serosa central
    • Oclusión de la vena retinal (OVR)
    • Degeneración macular neovascular

  • PREINSCRIPCIÓN: Pacientes inmunocomprometidos y pacientes con diagnóstico positivo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que actualmente reciben terapia antirretroviral.

    • NOTA: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo.

  • PRE-REGISTRO: Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo, pero no limitado a:

    • Infección en curso o activa (incluida, entre otras, la tuberculosis)

    • Disfunción cardíaca clínicamente significativa que incluye:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática definida como clase II o superior de la New York Heart Association
      • Angina de pecho inestable o angina de nueva aparición = < 3 meses antes del prerregistro
      • Arritmia cardiaca inestable
      • Infarto de miocardio = < 3 meses antes de la preinscripción
      • Síndrome de QT largo congénito
    • Accidente cerebrovascular clínicamente significativo, defecto neurológico isquémico reversible o accidente isquémico transitorio = < 6 meses antes del prerregistro
    • Cualquier hemorragia de grado 3 o evento hemorrágico = < 4 semanas antes del prerregistro
    • Diabetes no controlada o hiperglucemia sintomática
    • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, a juicio del investigador: a) limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, o b) harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio, o c) interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
  • PRE-REGISTRO: Hipersensibilidad conocida a agentes biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino (ejemplo [ex]: hormona estimulante del folículo recombinante [FSH]).
  • REGISTRO PREVIO: hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de las formulaciones de atezolizumab (todos los brazos), tiragolumab (solo brazo C), cobimetinib (solo brazos A y B) o vemurafenib (solo brazos A y B).
  • PREINSCRIPCIÓN: Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
  • REGISTRO: Recibió tratamientos contra el cáncer o agentes en investigación durante el período de pre-registro.
  • REGISTRO: Melanoma metastásico no ganglionar con sospecha clínica.
  • REGISTRO: Solo brazo A: solo para pacientes con mutación BRAF: uso anticipado de cualquier medicamento concomitante = < 7 días antes del registro que se sabe que causa la prolongación del intervalo QT (que puede provocar torsade de pointes).
  • REGISTRO: Brazos A y B únicamente: Antecedentes de malabsorción u otra disfunción metabólica clínicamente significativa que pueda interferir con la absorción del tratamiento oral del estudio o incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos orales.

  • REGISTRO: Signos o síntomas de infección o ha recibido antibióticos =< 14 días antes del registro.

    • NOTA: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

  • REGISTRO: Cualquiera de los siguientes debido a que este estudio involucra agentes en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

    • Personas embarazadas
    • personas de enfermería
    • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
  • REGISTRO: Tratamiento con una vacuna viva atenuada = < 4 semanas antes del registro, o anticipación de la necesidad de tal vacuna durante el curso del estudio.

  • REGISTRO: Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa) = < 2 semanas antes del registro o anticipación de la necesidad para la medicación inmunosupresora sistémica durante el curso del estudio.

    • NOTA: Los pacientes que han recibido esteroides sistémicos en dosis bajas agudas (=< 10 mg/día de prednisona oral o equivalente) antes del registro o una dosis única de pulso de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste ) son elegibles para el estudio.
    • NOTA: Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) o corticosteroides en dosis bajas para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
  • REGISTRO: Requisito de terapia concomitante o alimentación que está prohibida durante el estudio.
  • REGISTRO: Brazos A y B únicamente: Imposibilidad de abstenerse de alcohol durante la fase neoadyuvante.

  • REGISTRO: Grupo C únicamente: Infección conocida por el virus de Epstein-Barr (EBV).

    • NOTA: Los pacientes con síntomas como esplenomegalia, fiebre, dolor de garganta, linfadenopatía cervical no maligna y/o exudado amigdalino deben someterse a una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del EBV para detectar una infección aguda o sospecha de una infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR para VEB positiva.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo A - CERRADO (vemurafenib, cobimetinib, atezolizumab)

Los pacientes reciben vemurafenib PO BID los días 1-28 y cobimetinib PO QD los días 1-21. Los pacientes también reciben atezolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30 a 60 minutos en los días 1 y 15 de los ciclos 2 y 3. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al tratamiento, los pacientes se someten a cirugía y luego reciben atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 8 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Droga: Atezolizumab
Dado IV
Otros nombres:
  • Tecentriq
  • MPDL3280A
  • RO5541267
  • RG7446
  • MPDL328OA
  • MPDL-3280A
Droga: Vemurafenib
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Inhibidor de la quinasa BRAF (V600E) RO5185426
  • BRAF(V600E) Inhibidor de cinasa RO5185426
  • PLX-4032
  • PLX4032
  • RG 7204
  • RG7204
  • RO 5185426
  • Zelboraf
Droga: Cobimetinib
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Cotellic
  • GDC-0973
  • Inhibidor MEK GDC-0973
  • XL518
Experimental: Brazo B - CERRADO (cobimetinib, atezolizumab)
Los pacientes reciben cobimetinib como en el Grupo A y atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos los días 1 y 15. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Dentro de las 2 a 4 semanas posteriores al tratamiento, los pacientes se someten a cirugía y luego reciben atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 8 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Droga: Atezolizumab
Dado IV
Otros nombres:
  • Tecentriq
  • MPDL3280A
  • RO5541267
  • RG7446
  • MPDL328OA
  • MPDL-3280A
Droga: Cobimetinib
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Cotellic
  • GDC-0973
  • Inhibidor MEK GDC-0973
  • XL518
Experimental: Brazo C (atezolizumab, tiragolumab)
Los pacientes con melanoma BRAF de tipo salvaje o BRAF mutante reciben atezolizumab IV durante 30 a 60 minutos y tiragolumab IV durante 30 a 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Droga: Atezolizumab
Dado IV
Otros nombres:
  • Tecentriq
  • MPDL3280A
  • RO5541267
  • RG7446
  • MPDL328OA
  • MPDL-3280A
Biológico: Tiragolumab
Dado IV
Otros nombres:
  • MTIG7192A
  • RG6058

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta patológica completa (pCR) en pacientes con melanoma en estadio III BRAFm (mutante) (fase neoadyuvante)
Periodo de tiempo: Después de 12 semanas de terapia
Tasa de respuesta patológica completa definida como el porcentaje de pacientes sin enfermedad residual encontrada en la pieza quirúrgica entre los pacientes que iniciaron tratamiento de protocolo neoadyuvante. Se obtendrá una estimación de intervalo utilizando la fórmula para un intervalo de confianza binomial del 90% para una proporción de muestra.
Después de 12 semanas de terapia
Tasa de respuesta patológica completa en pacientes con melanoma en estadio III BRAFwt (tipo salvaje) (fase neoadyuvante)
Periodo de tiempo: Después de 12 semanas de terapia
Tasa de respuesta patológica completa definida como el porcentaje de pacientes sin enfermedad residual encontrada en la pieza quirúrgica entre los pacientes que iniciaron tratamiento de protocolo neoadyuvante. Se obtendrá una estimación de intervalo utilizando la fórmula para un intervalo de confianza binomial del 90% para una proporción de muestra.
Después de 12 semanas de terapia
Tasa mediana libre de recurrencia (RFS) (fase adyuvante)
Periodo de tiempo: Desde la cirugía evaluada hasta 3 años
La supervivencia libre de recurrencia se define como el tiempo desde la cirugía hasta la evidencia radiográfica o histológica de recurrencia local, regional o a distancia del melanoma o muerte por cualquier causa. Para cada régimen, la distribución de los tiempos de supervivencia sin recurrencia [denotados como RFS(t)] se calculará utilizando el método de Kaplan-Meier. Se construirá un intervalo de confianza del 90% para V(t) = log [-log (RFS(t)] y luego se usará la transformación inversa exp[-exp v(t)] para obtener una confianza para RFS(t) .
Desde la cirugía evaluada hasta 3 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia de eventos adversos según Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (fase neoadyuvante)
Periodo de tiempo: Después de 12 semanas de terapia
Para cada cohorte, la frecuencia y la gravedad de las toxicidades se documentarán utilizando los criterios CTCAE y se tabularán por separado para la fase neoadyuvante y la visita posoperatoria.
Después de 12 semanas de terapia
Cambio en la captación de los resultados de la tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del tratamiento neoadyuvante
Para cada cohorte, se determinará el cambio porcentual en la captación en la exploración PET/CT realizada al finalizar el tratamiento neoadyuvante con respecto a la exploración PET/CT realizada antes del inicio del tratamiento neoadyuvante. Además, se observará la aparición de nuevos sitios de captación en la exploración posterior al tratamiento neoadyuvante y la falta de captación en las áreas donde se observó captación en la exploración previa al tratamiento.
Desde el inicio hasta el final del tratamiento neoadyuvante

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Pretratamiento soluble (s) PD-L1, pretratamiento tumoral PD-L1 y pretratamiento intracelular Bim en células T relacionadas con el tumor
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
El modelo de Cox estratificado se llevará a cabo con la cohorte de participantes como estratos para obtener una estimación puntual e interválica del peligro de recurrencia entre aquellos con niveles de biomarcadores que se cree que tienen delirio en relación con el peligro de recurrencia entre aquellos con niveles de biomarcadores que se cree que no tienen delirio.
Hasta 3 años
Características moleculares de los melanomas y el microambiente inmunitario tumoral evaluados con inmunohistoquímica multiplexada (mIHC) y secuenciación de ácido ribonucleico (RNASeq)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
Se construirán gráficos para comparar y contrastar visualmente los niveles de estos biomarcadores entre quienes logran una pCR y quienes no. Los intervalos de confianza binomiales para la diferencia en dos proporciones independientes o los intervalos de confianza t para la diferencia en dos medias independientes se utilizarán para obtener información preliminar sobre la diferencia en estos biomarcadores entre quienes logran una pCR y quienes no.
Hasta 3 años
Cambios en la concentración de ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante durante el tratamiento neoadyuvante
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
Se correlacionará con PCR. Se construirán gráficos para comparar y contrastar visualmente el nivel de ADN tumoral entre aquellos que logran una pCR y aquellos que no.
Hasta 3 años
Cambios en la clonalidad del receptor de células T
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
Se construirá un gráfico en cascada del cambio porcentual según el estado de PCR. Se utilizará una prueba de suma de rangos de Wilcoxon de dos muestras para evaluar si el cambio porcentual en las células T intratumorales de la lesión primaria o en las células T de la sangre periférica difiere entre los que tienen un PCR y los que no. Además, se determinará la proporción de pacientes que tienen un cambio en la clonalidad de las células T intratumorales y la proporción de pacientes que tienen un cambio en la clonalidad de las células T de sangre periférica. Para cada uno de estos parámetros, se construirá un intervalo de confianza binomial del 95% para la diferencia en el parámetro entre quienes tienen PCR y quienes no. Finalmente, se determinará la relación entre la clonalidad de células T intratumorales en el ganglio linfático afectado y la clonalidad de células T intratumorales en el ganglio linfático no afectado. Esta relación se resumirá descriptivamente utilizando la mediana y el rango intercuartílico.
Hasta 3 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Mayo Clinic

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Matthew S Block, Mayo Clinic

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

22 de junio de 2018

Finalización primaria (Estimado)

29 de junio de 2024

Finalización del estudio (Estimado)

29 de junio de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

29 de mayo de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de junio de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

12 de junio de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

24 de julio de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de julio de 2023

Última verificación

1 de julio de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • MC1776 (Otro identificador: Mayo Clinic in Rochester)
  • P30CA015083 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • NCI-2018-01018 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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