NeoACTIVATE : traitement néoadjuvant pour les patients atteints d'un mélanome de stade III à haut risque

Critère d'intégration:

• PRÉ-ENREGISTREMENT : Mélanome de stade III à haut risque, défini comme (l'un des éléments suivants) :

  • métastases ganglionnaires récurrentes, ou
  • Métastases ganglionnaires cliniquement détectables, ou
  • Atteinte métastatique de plus d'un bassin ganglionnaire
  • REMARQUE : Aux fins du pré-enregistrement, le mélanome de stade III à haut risque est défini sur la base d'une évaluation clinique et d'imagerie (tomographie par émission de positrons/tomodensitométrie [PET/CT], CT ou imagerie par résonance magnétique [IRM]). La confirmation histologique de la maladie métastatique ganglionnaire n'est pas nécessaire au moment du pré-enregistrement, à condition qu'il y ait une confirmation histologique du mélanome primaire ou d'une métastase ganglionnaire antérieure.
• PRÉ-ENREGISTREMENT: Disposé à soumettre des tissus d'archives provenant d'une biopsie de ganglion lymphatique ou à subir une biopsie à l'aiguille (avec placement d'un clip) pour les tests BRAF et à des fins de recherche.
• PRE-ENREGISTREMENT: Disposé à renoncer à des traitements anticancéreux ou à des agents expérimentaux pendant la période de pré-inscription.

• PRÉ-ENREGISTREMENT : Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues =< 28 jours avant le pré-enregistrement :

  • Uniquement pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable et rapport international normalisé (INR) stable.
• INSCRIPTION : Confirmation histologique du mélanome de stade III, tel que défini par l'American Joint Committee on Cancer, 8e édition révisée.
• ENREGISTREMENT : Documentation du statut de la mutation BRAFV600 dans le tissu tumoral du mélanome (archive ou nouvellement obtenu) grâce à l'utilisation d'un test de mutation clinique approuvé par les amendements d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA).
• ENREGISTREMENT : Maladie chirurgicalement résécable, telle que déterminée par un oncologue chirurgical du mélanome.
• ENREGISTREMENT : statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• ENREGISTREMENT : Espérance de vie >= 26 semaines.
• ENREGISTREMENT : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement.
• ENREGISTREMENT : Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement.
• ENREGISTREMENT : Hémoglobine >= 9,0 g/dL obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement.
• INSCRIPTION : Bilirubine directe =< limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) obtenue =< 14 jours avant l'inscription.
• INSCRIPTION : Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) =< 2 x LSN obtenues =< 14 jours avant l'inscription.
• INSCRIPTION : Phosphatase alcaline < 2,5 x LSN obtenue = < 14 jours avant l'inscription.
• ENREGISTREMENT : Créatinine = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 45 ml/min sur la base de la CrCl mesurée à partir d'une collecte d'urine de 24 heures ou d'une estimation du débit de filtration glomérulaire Cockcroft-Gault obtenue = < 14 jours avant l'enregistrement.
• ENREGISTREMENT : Bras A et B uniquement : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 % ou limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) = < 6 mois avant l'enregistrement.

• ENREGISTREMENT : Bras A et B uniquement : Intervalle QT moyen corrigé (QTc) =< 450 ms sur électrocardiographie (ECG) triple 12 dérivations =< 28 jours avant l'enregistrement.

  • REMARQUE : Les intervalles QTc seront corrigés à l'aide de la formule de Fridericia.
• INSCRIPTION : Test de grossesse négatif effectué =< 7 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement.
• INSCRIPTION : Pour les personnes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• ENREGISTREMENT : Pour les personnes aptes à procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels avec une personne en âge de procréer) ou utiliser des mesures contraceptives, et accord pour s'abstenir de donner du sperme pendant la durée du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
• INSCRIPTION : Fournir un consentement éclairé écrit.
• INSCRIPTION: Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour le suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude).
• INSCRIPTION : Disposé à fournir des échantillons de tissus, de sang et de selles à des fins de recherche corrélative.
• ENREGISTREMENT : Bras C uniquement : sérologie négative pour l'infection aiguë par le virus d'Epstein-Barr (EBV) (antigène de capside virale EBV négatif [VCA] immunoglobuline M [IgM]).

Critère d'exclusion:

• PRÉ-ENREGISTREMENT : traitement anticancéreux systémique antérieur pour le mélanome (par exemple, chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie comprenant des agents anti-PD-1, anti-PDL1 ou d'autres thérapies biologiques), avec les exceptions suivantes : traitement adjuvant avec l'interféron, l'IL-2, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) ou les traitements vaccinaux sont autorisés, s'ils sont interrompus >= 28 jours avant le pré-enregistrement.
• PRÉ-ENREGISTREMENT : Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire.
• PRÉ-INSCRIPTION : Pour les patients avec un diagnostic concomitant de mélanome primaire avec atteinte ganglionnaire, intervention chirurgicale majeure autre qu'une biopsie ganglionnaire ou une large excision locale du mélanome primaire = < 4 semaines avant la pré-inscription, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pour des raisons autres que le mélanome au cours de l'étude.
• PRÉ-INSCRIPTION : Pour les patients présentant une récidive ganglionnaire, une intervention chirurgicale ou un traitement anticancéreux pour cette récidive (autre qu'une biopsie ganglionnaire) ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pour des raisons autres que le mélanome au cours de l'étude.
• PRE-ENREGISTREMENT : Radiothérapie antérieure pour le mélanome.
• PRÉ-ENREGISTREMENT : Antécédents de métastases de mélanome non ganglionnaire ou de lésion(s) du système nerveux central (SNC) prouvées ou suspectées cliniquement d'être des métastases.

• PRE-ENREGISTREMENT : Malignité active (autre que mélanome) ou malignité =< 3 ans avant le pré-enregistrement.

  • REMARQUE : Exceptions : cancer papillaire asymptomatique de la thyroïde (ne nécessitant pas de traitement), carcinome basocellulaire (CBC) réséqué, carcinome épidermoïde cutané (SCC) réséqué, carcinome in situ du col de l'utérus réséqué, carcinome in situ du sein réséqué, prostate in situ cancer, cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire, cancer de l'utérus de stade I ou autres tumeurs malignes traitées curativement dont le patient n'a pas eu de maladie depuis au moins 3 ans avant l'enregistrement préalable.
• PRÉ-ENREGISTREMENT : Transplantation préalable de cellules souches allogéniques ou d'organe solide.
• PRÉ-ENREGISTREMENT: Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.

• PRE-INSCRIPTION : Antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur systémique = < 5 ans avant la pré-inscription.

  • REMARQUE : Des exceptions sont autorisées pour l'hypothyroïdie sous thérapie de remplacement de la thyroïde ; ou diabète de type 1 sous insuline.
• PRÉ-ENREGISTREMENT : Psoriasis actif nécessitant un traitement (systémique ou topique).
• PRÉ-ENREGISTREMENT : Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris l'alcoolisme, la cirrhose, la stéatose hépatique et d'autres maladies hépatiques héréditaires ainsi qu'une maladie virale active.

• PRE-ENREGISTREMENT : Bras A et B uniquement : Antécédents ou signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Décollement de rétine neurosensoriel
  • Choriorétinopathie séreuse centrale
  • Occlusion veineuse rétinienne (OVR)
  • Dégénérescence maculaire néovasculaire

• PRÉ-ENREGISTREMENT : Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral.

  • REMARQUE : Les patients connus pour être séropositifs, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai.

• PRÉ-ENREGISTREMENT : Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active (y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose)

  • Dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif comprenant :

    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique définie comme la classe II ou supérieure de la New York Heart Association
    • Angine de poitrine instable ou angine d'apparition récente =< 3 mois avant la préinscription
    • Arythmie cardiaque instable
    • Infarctus du myocarde =< 3 mois avant la pré-inscription
    • Syndrome du QT long congénital
  • AVC cliniquement significatif, anomalie neurologique ischémique réversible ou accident ischémique transitoire = < 6 mois avant le pré-enregistrement
  • Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade 3 = < 4 semaines avant la préinscription
  • Diabète non contrôlé ou hyperglycémie symptomatique
  • Maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, : a) limiteraient le respect des exigences de l'étude, ou b) rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude, ou c) interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
• PRE-ENREGISTREMENT : Hypersensibilité connue aux agents biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois (exemple [ex] : hormone folliculo-stimulante recombinante [FSH]).
• PRÉ-ENREGISTREMENT : Hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations d'atezolizumab (tous les bras), de tiragolumab (bras C uniquement), de cobimétinib (bras A et B uniquement) ou de vémurafénib (bras A et B uniquement).
• PRÉ-ENREGISTREMENT: Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• INSCRIPTION : A reçu des traitements anticancéreux ou des agents expérimentaux pendant la période de préinscription.
• ENREGISTREMENT : Mélanome métastatique non ganglionnaire cliniquement suspecté.
• ENREGISTREMENT : Bras A uniquement : Pour les patients mutants BRAF uniquement : utilisation anticipée de tout médicament concomitant =< 7 jours avant l'enregistrement qui est connu pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (pouvant entraîner des torsades de pointes).
• ENREGISTREMENT : Bras A et B uniquement : Antécédents de malabsorption ou autre dysfonctionnement métabolique cliniquement significatif pouvant interférer avec l'absorption du traitement oral de l'étude ou incapacité ou refus d'avaler des médicaments par voie orale.

• INSCRIPTION : Signes ou symptômes d'infection ou a reçu des antibiotiques =< 14 jours avant l'inscription.

  • REMARQUE : Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

• ENREGISTREMENT : L'un des éléments suivants, car cette étude implique des agents expérimentaux dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Personnes enceintes
  • Infirmiers
  • Personnes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• ENREGISTREMENT : Traitement avec un vaccin vivant atténué = < 4 semaines avant l'enregistrement, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude.

• INSCRIPTION : Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha) = < 2 semaines avant l'inscription ou anticipation des besoins pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours de l'étude.

  • REMARQUE : Les patients qui ont reçu des stéroïdes systémiques aigus à faible dose (=< 10 mg/jour de prednisone orale ou équivalent) avant l'enregistrement ou une dose unique d'impulsions de médicaments immunosuppresseurs systémiques (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste ) sont éligibles pour l'étude.
  • REMARQUE : L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique ou l'asthme, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) ou de corticostéroïdes à faible dose pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance surrénalienne est autorisée.
• INSCRIPTION : Nécessité d'un traitement concomitant ou d'aliments interdits pendant l'étude.
• ENREGISTREMENT : Bras A et B uniquement : Incapacité à s'abstenir d'alcool pendant la phase néoadjuvante.

• ENREGISTREMENT : Bras C uniquement : Infection connue par le virus Epstein-Barr (EBV).

  • REMARQUE : Les patients présentant des symptômes tels que splénomégalie, fièvre, mal de gorge, lymphadénopathie cervicale non maligne et/ou exsudat amygdalien doivent subir un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) EBV pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d'infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.