NeoACTIVATE: neoadjuvante therapie voor patiënten met melanoom in stadium III met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• PRE-REGISTRATIE: Hoog-risico stadium III melanoom, gedefinieerd als (een van de volgende):

  • Terugkerende nodale metastase, of
  • Klinisch detecteerbare nodale metastase, of
  • Metastatische betrokkenheid van meer dan één knooppuntbassin
  • OPMERKING: Ten behoeve van preregistratie wordt stadium III-melanoom met een hoog risico gedefinieerd op basis van klinische en beeldvormingsbeoordeling (positronemissietomografie/computertomografie [PET/CT], CT of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]). Histologische bevestiging van nodale metastatische ziekte is niet nodig op het moment van preregistratie, op voorwaarde dat er histologische bevestiging is van primair melanoom of een eerdere lymfekliermetastase.
• PRE-INSCHRIJVING: Bereid om archiefmateriaal van een lymfeklierbiopsie in te dienen of een naaldbiopsie te ondergaan (met clipplaatsing) voor BRAF-testen en voor onderzoeksdoeleinden.
• PRE-REGISTRATIE: Bereid om af te zien van antikankerbehandelingen of onderzoeksmiddelen tijdens de pre-registratieperiode.

• PRE-REGISTRATIE: De volgende laboratoriumwaarden verkregen =< 28 dagen voorafgaand aan pre-registratie:

  • Alleen voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime en stabiele internationale genormaliseerde ratio (INR).
• REGISTRATIE: Histologische bevestiging van stadium III melanoom, zoals gedefinieerd door de American Joint Committee on Cancer, 8e herziene editie.
• REGISTRATIE: Documentatie van BRAFV600-mutatiestatus in melanoomtumorweefsel (archief of nieuw verkregen) door gebruik van een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurde klinische mutatietest.
• INSCHRIJVING: Chirurgisch reseceerbare ziekte, zoals vastgesteld door een melanoomchirurgisch oncoloog.
• REGISTRATIE: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• INSCHRIJVING: Levensverwachting >= 26 weken.
• REGISTRATIE: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Hemoglobine >= 9,0 g/dL verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Directe bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN) verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) =< 2 x ULN verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Alkalische fosfatase < 2,5 x ULN verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Creatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) >= 45 ml/min op basis van gemeten CrCl van een 24-uurs urineverzameling of Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidsschatting verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• REGISTRATIE: Alleen armen A en B: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% of institutionele ondergrens van normaal (LLN) =< 6 maanden voorafgaand aan registratie.

• REGISTRATIE: Alleen armen A en B: Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) =< 450 ms op drievoudige elektrocardiografie (ECG) met 12 afleidingen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie.

  • OPMERKING: QTc-intervallen worden gecorrigeerd met de formule van Fridericia.
• INSCHRIJVING: Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voor registratie, alleen voor personen in de vruchtbare leeftijd.
• REGISTRATIE: Voor personen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• REGISTRATIE: Voor personen die een kind kunnen verwekken: overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap met een persoon die zwanger kan worden) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van studiebehandeling.
• REGISTRATIE: Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• INSCHRIJVING: Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie).
• REGISTRATIE: Bereid om weefsel-, bloed- en ontlastingsmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.
• REGISTRATIE: Alleen arm C: negatieve serologie voor acute infectie met Epstein-Barr-virus (EBV) (negatief EBV-viraal capside-antigeen [VCA] immunoglobuline M [IgM]).

Uitsluitingscriteria:

• PRE-REGISTRATIE: Voorafgaande systemische antikankertherapie voor melanoom (bijv. chemotherapie, hormonale therapie, gerichte therapie, immunotherapie inclusief anti-PD-1-, anti-PDL1-middelen of andere biologische therapieën), met de volgende uitzonderingen: adjuvante behandeling met interferon, IL-2, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) of vaccintherapieën zijn toegestaan, mits stopzetting >= 28 dagen voorafgaand aan pre-registratie.
• PRE-REGISTRATIE: Ontvangen van een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma.
• PRE-REGISTRATIE: Voor patiënten met gelijktijdige diagnose van primair melanoom met aantasting van de klieren, grote chirurgische ingreep anders dan lymfeklierbiopsie of brede lokale excisie van primair melanoom =< 4 weken voorafgaand aan pre-registratie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep om andere redenen dan melanoom in de loop van het onderzoek.
• PRE-REGISTRATIE: Voor patiënten met een nodaal recidief, een chirurgische ingreep of antikankertherapie voor dit recidief (anders dan een lymfeklierbiopsie) of die anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep om andere redenen dan melanoom in de loop van het onderzoek.
• PRE-INSCHRIJVING: Voorafgaande radiotherapie voor melanoom.
• PRE-REGISTRATIE: Voorgeschiedenis van niet-nodale melanoommetastase of laesie(s) van het centrale zenuwstelsel (CZS) waarvan bewezen is of waarvan klinisch wordt vermoed dat het metastase is.

• PRE-REGISTRATIE: Actieve maligniteit (anders dan melanoom) of maligniteit =< 3 jaar voorafgaand aan pre-registratie.

  • OPMERKING: Uitzonderingen: asymptomatische papillaire schildklierkanker (geen behandeling nodig), gereseceerd basaalcelcarcinoom (BCC), gereseceerd cutaan plaveiselcelcarcinoom (SCC), gereseceerd carcinoom in situ van de cervix, gereseceerd carcinoom in situ van de borst, in situ prostaat kanker, niet-spierinvasieve blaaskanker, stadium I baarmoederkanker of andere curatief behandelde maligniteiten waarvan de patiënt ten minste 3 jaar vóór de preregistratie ziektevrij was.
• PRE-REGISTRATIE: Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• PRE-REGISTRATIE: Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.

• PRE-REGISTRATIE: Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve of immuunmodulerende therapie vereist =< 5 jaar voorafgaand aan pre-registratie.

  • OPMERKING: Uitzonderingen zijn toegestaan ​​voor hypothyreoïdie bij schildkliervervangingstherapie; of diabetes type 1 op een insulineregime.
• PRE-REGISTRATIE: Actieve psoriasis die therapie vereist (systemisch of topisch).
• PRE-REGISTRATIE: Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder alcoholisme, cirrose, leververvetting en andere erfelijke leverziekte, evenals actieve virale ziekte.

• PRE-REGISTRATIE: Alleen armen A en B: Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Neurosensorische netvliesloslating
  • Centrale sereuze chorioretinopathie
  • Retinale veneuze occlusie (RVO)
  • Neovasculaire maculaire degeneratie

• PRE-REGISTRATIE: Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn en momenteel antiretrovirale therapie krijgen.

  • OPMERKING: Patiënten waarvan bekend is dat ze HIV-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand, komen in aanmerking voor deze studie.

• PRE-REGISTRATIE: Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Aanhoudende of actieve infectie (inclusief maar niet beperkt tot tuberculose)

  • Klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder:

    • Symptomatisch congestief hartfalen gedefinieerd als New York Heart Association klasse II of hoger
    • Instabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris =< 3 maanden voorafgaand aan preregistratie
    • Onstabiele hartritmestoornissen
    • Myocardinfarct =< 3 maanden voorafgaand aan pre-registratie
    • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Klinisch significante beroerte, reversibel ischemisch neurologisch defect of voorbijgaande ischemische aanval =< 6 maanden voorafgaand aan preregistratie
  • Elke graad 3 bloeding of bloeding =< 4 weken voorafgaand aan pre-registratie
  • Ongecontroleerde diabetes of symptomatische hyperglykemie
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die naar het oordeel van de onderzoeker: a) de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, of b) de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek, of c) de juiste beoordeling van veiligheid en toxiciteit aanzienlijk zouden belemmeren van de voorgeschreven regimes.
• PRE-REGISTRATIE: Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutische middelen geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters (voorbeeld [ex]: recombinant follikelstimulerend hormoon [FSH]).
• PRE-REGISTRATIE: bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de formuleringen atezolizumab (alle armen), tiragolumab (alleen arm C), cobimetinib (alleen armen A en B) of vemurafenib (alleen armen A en B).
• PRE-REGISTRATIE: Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• REGISTRATIE: Behandelingen tegen kanker of middelen voor onderzoek ontvangen tijdens de pre-registratieperiode.
• REGISTRATIE: Klinisch vermoeden van niet-nodaal gemetastaseerd melanoom.
• REGISTRATIE: Alleen arm A: Alleen voor patiënten met een BRAF-mutant: verwacht gebruik van eventuele gelijktijdige medicatie =< 7 dagen voorafgaand aan registratie waarvan bekend is dat deze QT-verlenging veroorzaakt (wat kan leiden tot torsade de pointes).
• REGISTRATIE: Alleen armen A en B: Geschiedenis van malabsorptie of andere klinisch significante metabole disfunctie die de absorptie van orale onderzoeksbehandeling kan verstoren of het onvermogen of de onwil om orale medicatie in te slikken.

• INSCHRIJVING: Tekenen of symptomen van infectie of heeft antibiotica gekregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie.

  • OPMERKING: Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

• REGISTRATIE: Een van de volgende omdat bij deze studie onderzoeksmiddelen zijn betrokken waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere personen
  • Verpleegkundige personen
  • Personen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• REGISTRATIE: Behandeling met een levend, verzwakt vaccin =< 4 weken voorafgaand aan de registratie, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin in de loop van de studie.

• REGISTRATIE: Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor (TNF)-alfamiddelen) =< 2 weken voorafgaand aan registratie, of anticipatie op behoefte voor systemische immunosuppressieve medicatie in de loop van de studie.

  • OPMERKING: Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische steroïden (=< 10 mg/dag oraal prednison of equivalent) hebben gekregen voorafgaand aan registratie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie ) komen in aanmerking voor de studie.
  • OPMERKING: Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) of laaggedoseerde corticosteroïden voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.
• REGISTRATIE: Vereiste voor gelijktijdige therapie of voedsel dat tijdens de studie verboden is.
• REGISTRATIE: Alleen armen A en B: onvermogen om zich te onthouden van alcohol tijdens de neoadjuvante fase.

• REGISTRATIE: Alleen arm C: bekende infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV).

  • OPMERKING: Patiënten met symptomen zoals splenomegalie, koorts, keelpijn, niet-kwaadaardige cervicale lymfadenopathie en/of tonsillair exsudaat, moeten een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test ondergaan om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV PCR-test zijn uitgesloten.