NeoACTIVATE: terapia neoadjuvante para pacientes com melanoma de estágio III de alto risco

Critério de inclusão:

• PRÉ-REGISTRO: Melanoma estágio III de alto risco, definido como (qualquer um dos seguintes):

  • Metástase nodal recorrente, ou
  • Metástase nodal clinicamente detectável, ou
  • Envolvimento metastático de mais de uma bacia nodal
  • NOTA: Para fins de pré-registro, o melanoma de estágio III de alto risco é definido com base na avaliação clínica e de imagem (tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada [PET/CT], TC ou ressonância magnética [MRI]). A confirmação histológica da doença metastática nodal não é necessária no momento do pré-registro, desde que haja confirmação histológica de melanoma primário ou metástase linfonodal prévia.
• PRÉ-REGISTRO: Disposto a enviar tecido de arquivo de uma biópsia de linfonodo ou passar por uma biópsia por agulha (com colocação de clipe) para teste BRAF e para fins de pesquisa.
• PRÉ-REGISTRO: Disposto a abrir mão de tratamentos anticancerígenos ou agentes em investigação durante o período de pré-registro.

• PRÉ-REGISTRO: Os seguintes valores laboratoriais obtidos =< 28 dias antes do pré-registro:

  • Apenas para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável e razão internacional normalizada (INR) estável.
• REGISTRO: Confirmação histológica de melanoma em estágio III, conforme definido pelo American Joint Committee on Cancer, 8ª edição revisada.
• REGISTRO: Documentação do status da mutação BRAFV600 em tecido de tumor de melanoma (arquivo ou recém-obtido) por meio do uso de um teste de mutação clínica aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
• REGISTRO: Doença ressecável cirurgicamente, conforme determinado por um oncologista cirúrgico de melanoma.
• REGISTRO: Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• REGISTRO: Expectativa de vida >= 26 semanas.
• REGISTRO: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1500/mm^3 obtida =< 14 dias antes do registro.
• REGISTRO: Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 obtida =< 14 dias antes do registro.
• INSCRIÇÃO: Hemoglobina >= 9,0 g/dL obtida =< 14 dias antes da inscrição.
• REGISTRO: Bilirrubina direta =< limite superior do normal institucional (LSN) obtido =< 14 dias antes do registro.
• REGISTRO: Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) =< 2 x LSN obtido =< 14 dias antes do registro.
• REGISTRO: Fosfatase alcalina < 2,5 x LSN obtido =< 14 dias antes do registro.
• REGISTRO: Creatinina =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >= 45 mL/min com base na medida de CrCl de uma coleta de urina de 24 horas ou estimativa da taxa de filtração glomerular Cockcroft-Gault obtida =< 14 dias antes do registro.
• REGISTRO: Somente braços A e B: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% ou limite inferior institucional do normal (LLN) =< 6 meses antes do registro.

• REGISTRO: Somente braços A e B: Média do intervalo QT corrigido (QTc) =< 450 ms em eletrocardiografia (ECG) triplicada de 12 derivações =< 28 dias antes do registro.

  • NOTA: Os intervalos QTc serão corrigidos usando a fórmula de Fridericia.
• INSCRIÇÃO: Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes da inscrição, apenas para pessoas em idade fértil.
• REGISTRO: Para pessoas com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• INSCRIÇÃO: Para pessoas aptas a ser pais: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais com uma pessoa com potencial para engravidar) ou usar métodos contraceptivos, e concordância em não doar esperma durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de tratamento do estudo.
• INSCRIÇÃO: Fornecer consentimento informado por escrito.
• REGISTRO: Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo).
• INSCRIÇÃO: Disposto a fornecer amostras de tecido, sangue e fezes para fins de pesquisa correlata.
• REGISTRO: Somente braço C: sorologia negativa para infecção aguda pelo vírus Epstein-Barr (EBV) (antigênio do capsídeo viral EBV negativo [VCA] imunoglobulina M [IgM]).

Critério de exclusão:

• PRÉ-REGISTRO: Terapia anticancerígena sistêmica prévia para melanoma (por exemplo, quimioterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, imunoterapia incluindo agentes anti-PD-1, anti-PDL1 ou outras terapias biológicas), com as seguintes exceções: tratamento adjuvante com interferon, IL-2, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) ou vacinas são permitidas, se descontinuadas >= 28 dias antes do pré-registro.
• PRÉ-INSCRIÇÃO: Recebendo qualquer outro agente investigativo que seja considerado como tratamento para a neoplasia primária.
• PRÉ-REGISTRO: Para pacientes com diagnóstico concomitante de melanoma primário com envolvimento nodal, procedimento cirúrgico maior que não biópsia de linfonodo ou excisão local ampla de melanoma primário = < 4 semanas antes do pré-registro ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico maior por outras razões além do melanoma durante o curso do estudo.
• PRÉ-REGISTRO: Para pacientes com recorrência nodal, procedimento cirúrgico ou terapia anticancerígena para esta recorrência (exceto biópsia de linfonodo) ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante por outras razões que não melanoma durante o curso do estudo.
• PRÉ-INSCRIÇÃO: Radioterapia prévia para melanoma.
• PRÉ-REGISTRO: História de metástase de melanoma não nodal ou lesão(ões) do sistema nervoso central (SNC) comprovada ou clinicamente suspeita de ser metástase.

• PRÉ-REGISTRO: Malignidade ativa (exceto melanoma) ou malignidade = < 3 anos antes do pré-registro.

  • NOTA: Exceções: câncer de tireoide papilar assintomático (não requer tratamento), carcinoma basocelular (CBC) ressecado, carcinoma espinocelular (CEC) cutâneo ressecado, carcinoma ressecado in situ do colo do útero, carcinoma ressecado in situ da mama, próstata in situ câncer, câncer de bexiga não invasivo do músculo, câncer uterino em estágio I ou outras malignidades tratadas curativamente das quais o paciente esteve livre de doença por pelo menos 3 anos antes do pré-registro.
• PRÉ-REGISTRO: Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
• PRÉ-REGISTRO: História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.

• PRÉ-REGISTRO: História de doença autoimune que requer terapia imunossupressora ou imunomoduladora sistêmica = < 5 anos antes do pré-registro.

  • NOTA: Exceções são permitidas para hipotireoidismo em terapia de reposição de tireoide; ou diabetes tipo 1 em regime de insulina.
• PRÉ-INSCRIÇÃO: Psoríase ativa que requer terapia (sistêmica ou tópica).
• PRÉ-REGISTRO: Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo alcoolismo, cirrose, fígado gorduroso e outras doenças hepáticas hereditárias, bem como doença viral ativa.

• PRÉ-REGISTRO: Apenas braços A e B: História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico, incluindo, entre outros:

  • Descolamento de retina neurossensorial
  • Coriorretinopatia serosa central
  • Oclusão da veia da retina (RVO)
  • Degeneração macular neovascular

• PRÉ-REGISTRO: Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral.

  • NOTA: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este estudo.

• PRÉ-REGISTRO: Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a:

  • Infecção contínua ou ativa (incluindo, entre outros, tuberculose)

  • Disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática definida como classe II ou superior da New York Heart Association
    • Angina pectoris instável ou angina de início recente =< 3 meses antes do pré-registro
    • Arritmia cardíaca instável
    • Infarto do miocárdio =< 3 meses antes do pré-registro
    • Síndrome do QT longo congênito
  • AVC clinicamente significativo, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório = < 6 meses antes do pré-registro
  • Qualquer hemorragia ou sangramento de grau 3 = < 4 semanas antes do pré-registro
  • Diabetes não controlado ou hiperglicemia sintomática
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que, no julgamento do investigador, iriam: a) limitar a conformidade com os requisitos do estudo, ou b) tornar o paciente inadequado para entrar neste estudo, ou c) interferir significativamente na avaliação adequada de segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• PRÉ-REGISTRO: Hipersensibilidade conhecida a agentes biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês (exemplo [ex]: hormônio folículo-estimulante recombinante [FSH]).
• PRÉ-REGISTRO: Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações de atezolizumabe (todos os braços), tiragolumabe (somente Grupo C), cobimetinibe (somente Grupos A e B) ou vemurafenibe (somente Grupos A e B).
• PRÉ-REGISTRO: Histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• INSCRIÇÃO: Recebeu tratamentos anticancerígenos ou agentes em investigação durante o período de pré-registro.
• REGISTRO: Melanoma metastático não nodal com suspeita clínica.
• REGISTRO: Apenas braço A: Apenas para pacientes com mutação BRAF: uso antecipado de qualquer medicamento concomitante = < 7 dias antes do registro que é conhecido por causar prolongamento do intervalo QT (que pode levar a torsade de pointes).
• REGISTRO: Apenas braços A e B: História de má absorção ou outra disfunção metabólica clinicamente significativa que pode interferir na absorção do tratamento oral do estudo ou incapacidade ou falta de vontade de engolir a medicação oral.

• INSCRIÇÃO: Sinais ou sintomas de infecção ou ter recebido antibióticos =< 14 dias antes da inscrição.

  • NOTA: Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

• REGISTRO: Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve agentes em investigação cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• REGISTRO: Tratamento com uma vacina viva atenuada =< 4 semanas antes do registro, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o curso do estudo.

• INSCRIÇÃO: Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral (TNF)-alfa) = < 2 semanas antes do registro ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo.

  • NOTA: Pacientes que receberam esteroides sistêmicos agudos em baixa dose (=< 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente) antes do registro ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste ) são elegíveis para o estudo.
  • NOTA: É permitido o uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) ou corticosteroides em baixa dose para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical.
• INSCRIÇÃO: Requisito de terapia concomitante ou alimentação proibida durante o estudo.
• REGISTRO: Apenas braços A e B: Incapacidade de se abster de álcool durante a fase neoadjuvante.

• REGISTRO: Apenas braço C: infecção conhecida pelo vírus Epstein-Barr (EBV).

  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com sintomas como esplenomegalia, febre, dor de garganta, linfadenopatia cervical não maligna e/ou exsudato tonsilar devem ser submetidos a um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) EBV para rastrear infecção aguda ou suspeita de infecção ativa crônica. Pacientes com teste de EBV PCR positivo são excluídos.