M7824 和拓扑替康或替莫唑胺治疗复发性小细胞肺癌

背景：

• 小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性癌症，预后较差。 尽管最初对化疗高度敏感，但 SCLC 会迅速复发并在几个月内变得难以治疗。
• 尽管最初具有化学敏感性，但无法破坏残留的 SCLC 细胞表明存在高效的 DNA 损伤反应网络。 SCLC 的特征还在于高 DNA 复制应激（RB1 失活、MYC 和 CCNE1 激活）。
• 对于一线化疗后复发的 SCLC 患者，只有一种 FDA 批准的治疗方法是：拓扑替康，它可以抑制拓扑异构酶 I 介导的单链 DNA 断裂再连接，从而导致致命的双链 DNA 断裂。 替莫唑胺是一种口服烷化剂，通过在 O6 位烷化鸟嘌呤引起 DNA 损伤，它在复发性 SCLC 中也具有活性，特别是对于脑转移瘤。
• 初步证据表明，免疫检查点 PD-1/PD-L1 通路的破坏可在部分 SCLC 患者中产生反应，但反应率（约等于 10%）低于 NSCLC 和其他具有可比肿瘤突变负荷的肿瘤，表明在 SCLC 肿瘤微环境中发挥额外的免疫抑制机制。
• M7824 是一种双功能融合蛋白，由抗程序性死亡配体 1 (PDL1) 抗体和转化生长因子 β (TGF-β) 受体 2 型细胞外结构域（TGF-β 陷阱）组成。
• 来自实体瘤剂量递增研究的安全性数据以及来自扩展队列的初步数据表明，M7824 的安全性与其他检查点抑制化合物相似。
• 联合免疫疗法和化学疗法可以协同提高免疫疗法的抗癌活性。 化学疗法与免疫疗法的组合改善了 NSCLC 和黑色素瘤的疗效，导致 FDA 批准此类组合。
• 我们假设拓扑替康和替莫唑胺诱导的 DNA 损伤增加将补充 M7824 在复发性 SCLC 中的抗肿瘤活性。

客观的：

- 该试验的主要目的是确定 M7824 加拓扑替康或替莫唑胺在复发性 SCLC 中的疗效（使用客观反应率）。

合格：

• 经组织学或细胞学确认为 SCLC 的受试者。
• 受试者必须年满 18 岁且体能状态 (ECOG) 小于或等于 2。
• 受试者不得在入组前 2 周内未接受过化疗，或未接受过大手术且未在入组前 24 小时内接受过放疗。
• 受试者必须具有足够的器官功能和可测量的疾病。

设计：

• A 组（M7824 单一疗法）：最多 10 名患者可能接受 M7824 单一疗法治疗，以获得安全性和 PK 数据，以及对 SCLC 中 M7824 临床反应的初步估计。 A 组患有进行性疾病的患者随后可以根据 C 组治疗的描述接受 M7824 加替莫唑胺。
• B 组（M7824 加拓扑替康）和 C 组（M7824 加替莫唑胺）将分别以 3 周和 4 周的周期给药；这些武器将进行安全磨合，然后进行功效分析。 最多 10 名肺外小细胞癌患者将被纳入 C 组，以接受 M7824 和替莫唑胺的联合治疗。
• 对于 C 组，将在 C1D1 和 C1D15 的预处理中获得可选的肿瘤活检； A 臂和 B 臂的 C1D1 和 C2D1 预处理。
• 在 M7824 首次给药后，将观察安全磨合的每个组的每个受试者至少 7 天，然后才能治疗后续受试者。 无法评估 DLT 的受试者将被替换且不包括在评估中

武器：

• A 组（3 周周期）：M7824 单药治疗 2400 mg，每 3 周一次，直至疾病进展或满足方案中的标准。 A 组患有进行性疾病的患者可以每 2 周接受 1200 mg M7824 加上每 4 周第 1-5 天每天 200 mg/m^2 的替莫唑胺。
• B 组（3 周周期）：M7824 2400 mg 加拓扑替康 1 mg/m2，每 3 周第 1-5 天一次，直至疾病进展或达到方案中的标准。
• C 组（4 周周期）：M7824 每 2 周 1200 mg 加替莫唑胺 200 mg/m2/天，每 4 周第 1-5 天，直至疾病进展或达到方案中的标准。

B 组剂量递减方案

剂量水平：M7824 - 拓扑替康

级别 1 每 3 周 2400 mg - 每 3 周第 1-5 天 1 mg/m(2)

Level-1 每 3 周 2400 mg - 每周第 1-5 天 0.75 mg/m(2)

C 组剂量递减方案

剂量水平：M7824 - 替莫唑胺

每 2 周 1200 mg 水平 - 每 4 周第 1-5 天 200 mg/m(2)/天

Level-1 每 2 周 1200 mg - 每 4 周第 1-5 天 150 mg/m(2) 天