재발된 소세포 폐암에서의 M7824 및 토포테칸 또는 테모졸로마이드
재발된 소세포암에서 M7824 및 Topotecan 또는 Temozolomide의 안전성 시험 및 II상 시험
배경:
- 소세포 폐암(SCLC)은 예후가 좋지 않은 공격적인 암입니다. 초기에는 화학 요법에 매우 잘 반응하지만 SCLC는 빠르게 재발하고 몇 개월 내에 치료에 불응하게 됩니다.
- 초기 화학민감성에도 불구하고 잔류 SCLC 세포를 파괴할 수 없다는 것은 매우 효과적인 DNA 손상 반응 네트워크의 존재를 시사합니다. SCLC는 또한 높은 DNA 복제 스트레스(RB1 불활성화, MYC 및 CCNE1 활성화)를 특징으로 합니다.
- 1차 화학요법 후 재발된 SCLC 환자에 대해 FDA 승인을 받은 치료법은 단 하나뿐입니다. 토포테칸은 치명적인 이중 가닥 DNA 절단으로 이어지는 토포이소머라제 I 매개 단일 가닥 DNA 절단의 재결찰을 억제합니다. 위치 O6에서 구아닌을 알킬화하여 DNA 손상을 유발하는 경구용 알킬화제인 테모졸로마이드는 특히 뇌 전이에 대한 재발성 소세포폐암에서도 활성을 나타냅니다.
- 예비 증거에 따르면 면역 체크포인트 PD-1/PD-L1 경로의 파괴는 SCLC 환자의 하위 집합에서 반응을 일으킬 수 있지만 반응률(대략 10%와 동일)은 NSCLC 및 유사한 종양 돌연변이 부담을 나타내는 다른 종양보다 낮습니다. SCLC 종양 미세 환경에서 작용하는 추가적인 면역 억제 메커니즘.
- M7824는 PDL1(anti-programmed death ligand 1) 항체와 TGF-베타 트랩인 TGF-베타(transforming growth factor beta) 수용체 유형 2의 세포외 도메인으로 구성된 이기능 융합 단백질이다.
- 고형 종양에 대한 용량 증량 연구의 안전성 데이터와 확장 코호트의 예비 데이터는 M7824가 다른 체크포인트 억제 화합물과 유사한 안전성 프로필을 가지고 있음을 보여줍니다.
- 면역 요법과 화학 요법을 병용하면 면역 요법의 항암 활성을 상승적으로 향상시킬 수 있습니다. 화학요법과 면역요법의 조합은 NSCLC 및 흑색종에서 개선된 결과를 가져왔으며 이러한 조합의 FDA 승인으로 이어졌습니다.
- 토포테칸과 테모졸로마이드에 의해 유도된 증가된 DNA 손상이 재발성 SCLC에서 M7824의 항종양 활성을 보완할 것이라는 가설을 세웁니다.
목적:
- 임상시험의 1차 목적은 재발성 SCLC에서 M7824 + 토포테칸 또는 테모졸로마이드의 효능(객관적 반응률 사용)을 결정하는 것입니다.
적임:
- SCLC의 조직학적 또는 세포학적 확인이 있는 피험자.
- 피험자는 18세 이상이어야 하며 수행 상태(ECOG)가 2 이하이어야 합니다.
- 피험자는 등록 전 24시간 이내에 화학 요법을 받거나 2주 이내에 대수술 및 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
- 피험자는 적절한 장기 기능과 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
설계:
- A군(M7824 단독요법): 최대 10명의 환자를 M7824 단독요법으로 치료하여 안전성 및 PK 데이터와 SCLC에서 M7824에 대한 임상 반응의 예비 추정치를 얻을 수 있습니다. 암 A에 진행성 질환이 있는 환자는 암 C에 대한 치료 설명에 따라 M7824 + 테모졸로마이드를 받을 수 있습니다.
- Arm B(M7824 + topotecan) 및 Arm C(M7824 + temozolomide)는 각각 3주 및 4주 주기로 투여됩니다. 이 무기는 안전성 평가에 이어 효능 분석을 하게 됩니다. 폐외 소세포암 환자 최대 10명이 M7824와 테모졸로마이드 병용요법을 받기 위해 C군에 등록된다.
- 선택적 종양 생검은 Arm C에 대한 C1D1 및 C1D15의 전처리에서 얻어질 것입니다. 암 A 및 B에 대한 C1D1 및 C2D1에 대한 전처리.
- 안전 시험의 각 부문의 모든 피험자는 M7824의 첫 번째 투여 후 최소 7일 동안 관찰한 후 후속 피험자를 치료할 수 있습니다. DLT에 대해 평가할 수 없는 피험자는 대체되며 평가에 포함되지 않습니다.
무기:
- A군(3주 주기): M7824 단일요법 2400mg을 질병 진행 또는 프로토콜의 기준이 충족될 때까지 3주마다 투여합니다. 암 A에 진행성 질환이 있는 환자는 2주마다 M7824 1200mg과 4주마다 1-5일에 테모졸로마이드 200mg/m^2/일을 투여받을 수 있습니다.
- B군(3주 주기): M7824 2400mg + 토포테칸 1mg/m2를 질병 진행 또는 프로토콜의 기준이 충족될 때까지 3주마다 1-5일에 투여합니다.
- C군(4주 주기): 2주마다 M7824 1200mg + 질병 진행 또는 프로토콜의 기준이 충족될 때까지 4주마다 1-5일에 테모졸로마이드 200mg/m2/일.
복용량 감소 일정 팔 B
용량 수준: M7824 - 토포테칸
레벨 1 3주마다 2400mg - 3주마다 1-5일에 1mg/m(2)
레벨 1 3주마다 2400mg - 매주 1-5일에 0.75mg/m(2)
용량 감소 일정 부문 C
용량 수준: M7824 - 테모졸로마이드
수준 2주마다 1200 mg - 4주마다 1-5일에 200 mg/m(2)/일
레벨 1 2주마다 1200mg - 4주마다 1-5일에 150mg/m(2)일
연구 개요
상세 설명
배경
소세포 폐암(SCLC)은 예후가 좋지 않은 공격적인 암입니다. 초기에는 화학 요법에 매우 잘 반응하지만 SCLC는 빠르게 재발하고 몇 개월 내에 치료에 불응하게 됩니다.
폐외 소세포암은 극히 드물며 화학요법을 통한 전신 질환 관리는 SCLC에서 사용되는 접근법을 따라 패턴화됩니다.
초기 화학민감성에도 불구하고 잔류 SCLC 세포를 파괴할 수 없다는 것은 매우 효과적인 DNA 손상 반응 네트워크의 존재를 시사합니다. SCLC는 또한 높은 DNA 복제 스트레스(RB1 불활성화, MYC 및 CCNE1 활성화)를 특징으로 합니다. 유사하게 폐외 소세포암은 표준 치료법이 없으며 이러한 암이 다른 메커니즘에 의해 발생할 수 있지만 공통적으로 DNA 손상 및 면역 체크포인트 차단에 취약할 수 있는 높은 복제 스트레스를 가지고 있는 것으로 보입니다.
1차 화학요법 후 재발된 SCLC 환자에 대해 FDA 승인을 받은 치료법은 단 하나뿐입니다. 토포테칸은 치명적인 이중 가닥 DNA 절단으로 이어지는 토포이소머라제 I 매개 단일 가닥 DNA 절단의 재결찰을 억제합니다. 위치 O6에서 구아닌을 알킬화하여 DNA 손상을 유발하는 경구용 알킬화제인 테모졸로마이드는 특히 뇌 전이에 대한 재발성 소세포폐암에서도 활성을 나타냅니다.
예비 증거에 따르면 면역 체크포인트 PD-1/PD-L1 경로의 중단은 SCLC 환자의 하위 집합에서 반응을 일으킬 수 있지만 반응률(약 10%)은 NSCLC 및 유사한 종양 돌연변이 부담을 가진 다른 종양보다 낮으며 추가적인 면역억제제를 나타냅니다. SCLC 종양 미세 환경에서 작동하는 메커니즘.
M7824는 PD-L1(anti-programmed death ligand 1) 항체와 TGF-베타 트랩인 TGF-베타 수용체 유형 2의 세포외 도메인으로 구성된 이기능 융합 단백질이다.
고형 종양에 대한 용량 증량 연구의 안전성 데이터와 확장 코호트의 예비 데이터는 M7824가 다른 체크포인트 억제 화합물과 유사한 안전성 프로필을 가지고 있음을 보여줍니다.
면역 요법과 화학 요법을 병용하면 면역 요법의 항암 활성을 상승적으로 향상시킬 수 있습니다. 화학요법과 면역요법의 조합은 NSCLC 및 흑색종에서 개선된 결과를 가져왔으며 이러한 조합의 FDA 승인으로 이어졌습니다.
토포테칸과 테모졸로마이드에 의해 유도된 증가된 DNA 손상이 재발성 SCLC에서 M7824의 항종양 활성을 보완할 것이라는 가설을 세웁니다.
목적
시험의 1차 목적은 재발된 SCLC에서 M7824와 토포테칸 또는 테모졸로마이드의 효능(객관적 반응률 사용)을 결정하는 것입니다.
적임
SCLC 또는 폐외 소세포암의 조직학적 또는 세포학적 확인이 있는 피험자.
피험자는 18세 이상이어야 하며 수행 상태(ECOG)가 2 이하이어야 합니다.
피험자는 등록 전 24시간 이내에 화학 요법을 받거나 2주 이내에 대수술 및 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
피험자는 적절한 장기 기능과 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
설계
A군(M7824 단독요법): 최대 10명의 환자를 M7824 단독요법으로 치료하여 안전성 및 PK 데이터와 SCLC에서 M7824에 대한 임상 반응의 예비 추정치를 얻을 수 있습니다. 암 A에 진행성 질환이 있는 환자는 암 C에 대한 치료 설명에 따라 M7824 + 테모졸로마이드를 받을 수 있습니다.
Arm B(M7824 + topotecan) 및 Arm C(M7824 + temozolomide)는 각각 3주 및 4주 주기로 투여됩니다. 이 무기는 안전성 평가에 이어 효능 분석을 하게 됩니다. 폐외 소세포암 환자 최대 10명이 M7824와 테모졸로마이드 병용요법을 받기 위해 C군에 등록된다.
선택적 종양 생검은 Arm C에 대한 C1D1 및 C1D15의 전처리에서 얻어질 것입니다. 암 A 및 B에 대한 C1D1 및 C2D1에 대한 전처리.
안전 시험의 각 부문의 모든 피험자는 M7824의 첫 번째 투여 후 최소 7일 동안 관찰한 후 후속 피험자를 치료할 수 있습니다. DLT에 대해 평가할 수 없는 피험자는 대체되며 평가에 포함되지 않습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Linda C Sciuto, R.N.
- 전화번호: (240) 760-6117
- 이메일: linda.sciuto@nih.gov
연구 연락처 백업
- 이름: Anish Thomas, M.D.
- 전화번호: (240) 760-7343
- 이메일: anish.thomas@nih.gov
연구 장소
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- 모병
- National Institutes of Health Clinical Center
-
연락하다:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- 전화번호: 888-624-1937
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-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
- 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 SCLC 또는 폐외 소세포암이 있어야 합니다.
- 1회 이상의 이전 화학요법 중 또는 이후에 종양이 진행된 재발성 SCLC(제한적 또는 광범위한 병기 질환으로 진단됨)가 있는 피험자. SCLC 환자는 추가로 이전 면역요법을 받았거나 그 이후에 질병 진행이 있어야 합니다.
- 18세 이상의 남녀 피험자. 18세 피험자의 토포테칸, 테모졸로마이드 및 M7824 사용에 대한 투여 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외됩니다.
- ECOG 수행도 상태가 2 이상입니다.
- 피험자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
- 피험자는 등록 전 24시간 이내에 화학 요법을 받거나 2주 이내에 대수술 및 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
환자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 9.0g/dL 이상의 헤모글로빈
- 1.5x109/L 이상의 절대 호중구 수
- 100x10^9/L 이상의 혈소판
- 총 빌리루빈 2.0 mg/dL 이하
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) 2.5 x ULN 이하 또는 간 전이가 있는 경우 5 x ULN 이하
- 크레아티닌 1.5mg/dL 이하
또는
--크레아티닌 청소율 40mL/분 이상
- 피험자의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지.
- 발달중인 인간 태아에 대한 시험 치료의 효과는 알려져 있지 않습니다. 따라서 가임기 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안 그리고 약물의 마지막 투여 후 최대 120일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
제외 기준:
- PI에 따라 잠재적으로 치료 요법을 받을 수 있는 종양이 있는 피험자.
- 다른 조사 요원을 받고 있는 피험자. 사전 면역요법, 토포테칸 및 테모졸로마이드가 허용됩니다.
- (연구 제제) 또는 연구에 사용된 다른 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- 증상이 있는 뇌 전이가 있는 피험자는 예후가 좋지 않아 이차적으로 시험에서 제외됩니다. 단, 무증상 뇌전이가 있는 피험자로서 뇌전이 치료를 받고 2주 동안 스테로이드 치료 없이 뇌질환이 안정한 피험자는 등록 가능(1일 프레드니손 10mg 이하 또는 이에 상응하는 대체 용량 허용) ).
- 활동성 또는 통제되지 않는 감염, 면역 결핍을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 참여를 위태롭게 할 수 있는 심각하거나 통제되지 않는 전신 질환 또는 모든 동시 질환의 증거가 있는 피험자(항레트로바이러스 병용 요법을 받는 HIV 양성 피험자가 자격이 있음), B형 간염, C형 간염, 조절되지 않는 당뇨병, 조절되지 않는 고혈압, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 지난 3개월 이내의 심근경색증, 조절되지 않은 심장 부정맥, 지난 3개월 이내의 뇌졸중/뇌혈관 사고, 출혈 체질 또는 최근(3개월 이내) 월) 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있는 임상적으로 중요한 출혈 사건 또는 정신 질환/사회적 상황.
- 토포테칸 및 테모졸로마이드가 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 클래스 D 제제이고 발달 중인 인간 태아에 대한 M7824의 효과가 현재 알려지지 않았기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 또한 엄마가 토포테칸, 테모졸로마이드 또는 M7824를 사용한 치료에 이차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 엄마가 이러한 제제로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
다음을 제외하고 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환:
- I형 당뇨병, 백반증, 탈모증, 건선, 면역 억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증이 적격입니다.
- 코르티코스테로이드로 호르몬 대체를 필요로 하는 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체 목적으로만 1일 프레드니손 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 투여되는 경우 적합합니다.
- 최소의 전신 노출을 초래하는 것으로 알려진 경로(국소, 비강내, 안구내 또는 흡입)를 통해 다른 조건에 스테로이드를 투여하는 것은 허용됩니다.
- 등록 전 7일 이내에 면역억제제를 사용한 전신 요법.
- 연구 개입의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신 투여. 살아있는 바이러스를 포함하지 않는 계절 독감 백신은 허용됩니다. 현지에서 승인된 COVID 백신은 허용됩니다.
- 의학적으로 지시된 대로 혈액 제제를 받아들이기를 꺼리는 피험자.
- 토포테칸 또는 테모졸로마이드에 대한 알려진 금기 사항
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: Arm A/M7824 단일 요법
M7824(IV) 단일 요법 21일 주기로 21일마다 1회.
환자가 A군에 진행성 질환이 있는 경우 M7824와 Temozolomide의 병용 요법을 받을 수 있습니다.
|
A군과 B군: 3주 주기로 3주마다 최대 120분 동안 2400mg IV.
C군: 4주 주기로 2주마다 1시간에 걸쳐 1200mg IV.
C군 및 A군 진행성 질환 환자: 4주 주기의 1-5일 PO 200mg/m2
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|
실험적: 팔 B/M7824 플러스 토포테칸
21일 주기의 1일차에 M7824(IV) + 1-5일차에 토포테칸(IV).
안전성을 결정하기 위해 M7824와 토포테칸을 투여할 최소 6명의 피험자.
4명의 추가 환자가 효능을 위해 초기 또는 더 낮은 용량으로 등록했습니다.
효과가 있는 경우 추가로 12명의 피험자가 등록됩니다.
|
A군과 B군: 3주 주기로 3주마다 최대 120분 동안 2400mg IV.
C군: 4주 주기로 2주마다 1시간에 걸쳐 1200mg IV.
팔 B: 3주 주기로 1-5일에 30분 동안 1 mg/m2 IV.
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실험적: Arm C/M7824 + 테모졸로마이드
M7824(IV) 1일 및 15일 + 28일 주기의 1-5일에 테모졸로마이드(경구).
안전성을 결정하기 위해 M7824와 테모졸로미드를 투여하기 위한 최소 6명의 SCLC 피험자.
4명의 추가 SCLC 환자가 효능을 위해 초기 또는 더 낮은 용량으로 등록했습니다.
효과가 있는 경우 추가로 12명의 SCLC 대상이 등록되었습니다.
6개의 안전성 SCLC 코호트 후, 폐외 소세포암이 있는 피험자가 등록될 것입니다.
|
A군과 B군: 3주 주기로 3주마다 최대 120분 동안 2400mg IV.
C군: 4주 주기로 2주마다 1시간에 걸쳐 1200mg IV.
C군 및 A군 진행성 질환 환자: 4주 주기의 1-5일 PO 200mg/m2
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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효능
기간: 6주(B군) 또는 8주(C군)
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PR 또는 CR을 경험하는 평가 가능한 환자의 비율이 결정되고 이 비율은 80% 및 95% 신뢰 구간과 함께 보고됩니다.
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6주(B군) 또는 8주(C군)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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안전
기간: 21일(B군) 또는 28일(C군)
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약제의 안전성은 각 환자에서 언급된 이상 반응의 등급을 결정하고 3등급 및 4등급 이상 반응의 비율을 보고함으로써 평가됩니다.
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21일(B군) 또는 28일(C군)
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PFS, DOR 및 OS
기간: 시험 시작부터 질병이 진행되어 사망할 때까지.
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PFS는 연구 날짜에 시작되며 진행 및 진행 없는 사망을 이벤트로 간주합니다. OS는 또한 연구 날짜에 시작되며 모든 사망을 이벤트로 간주합니다.
DOR은 PR 또는 CR이 식별된 날짜에 시작되며 환자가 더 이상 반응하지 않는 것으로 간주될 때까지 계속되는 것으로 표시됩니다.
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시험 시작부터 질병이 진행되어 사망할 때까지.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 180110
- 18-C-0110
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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M7824에 대한 임상 시험
-
National Cancer Institute (NCI)종료됨
-
National Cancer Institute (NCI)모병
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Merck KGaA, Darmstadt, Germany완전한
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National Cancer Institute (NCI)모집하지 않고 적극적으로
-
National Cancer Institute (NCI)완전한
-
EMD Serono Research & Development Institute, Inc.Merck KGaA, Darmstadt, Germany완전한고형 종양대한민국, 미국, 벨기에, 스페인, 이탈리아, 대만, 캐나다, 호주, 영국, 독일, 프랑스, 일본
-
Olivia Newton-John Cancer Research InstituteAustin Health; Merck Healthcare KGaA종료됨
-
UNICANCERMerck KGaA, Darmstadt, Germany종료됨
-
AIO-Studien-gGmbHMerck Serono GmbH, Germany종료됨
-
National Cancer Institute (NCI)완전한