鼻内催产素作为严重精神疾病心理治疗结果的增强剂

1. 简介 1.1 催产素 (OT) OT 是一种由九个氨基酸组成的神经肽，在下丘脑的室旁核 (PVN) 和视上核 (SON) 的大细胞神经元中合成，并由垂体释放 (Meyer-Lindenberg, Domes,基尔希和海因里希斯，2011 年）。 OT 具有外周和中枢作用，可用作神经递质、神经调节剂和激素（参见 de Bono 的评论，2003 年；Skuse 和 Gallagher，2009 年）。 在外围，它从垂体后叶释放到血液中，在那里它作为一种激素发挥作用并影响身体机能，例如调节分娩和哺乳期间的子宫收缩（Keverne 和 Kendrick，1992 年）。 在中央，通过 PVN 的直接轴突释放，OT 作为神经递质投射到富含 OT 受体的各种关键大脑结构，例如海马体、杏仁核、纹状体和伏隔核（Landgraf & Neumann，2004；Macdonald & Macdonald，2010；罗斯与杨，2009 年）。 作为一种神经调节剂，OT 产生一般体积扩散，因为它从神经元膜的所有部分释放到细胞外空间，影响大脑的许多区域（Landgraf & Neumann，2004 年；Leng、Meddle 和 Douglas，2008 年；Ludwig &冷, 2006).

1.2. 催产素与社会行为 或许 OT 最著名的关联之一就是社会行为。 OT 通常被称为“社会纽带”激素，一直被发现参与社会纽带的形成和管理以及亲社会亲和行为的促进（Theodoridou、Rowe、Penton-Voak 和 Rogers，2009 年）。 几项研究表明，OT 管理增加了对他人的合作、慷慨和信任。 例如，Mikolajczak 等人。 (2010) 通过评估参与者与非社会风险相比承担社会风险的意愿，调查了 OT 在人际信任中的作用。 他们发现，与安慰剂组相比，接受 IN-OT 的参与者表现出更高的信任度，并表示愿意在社交（但不是一般）互动中冒险。 同样，Zak 等人。 (2007) 在参与一场盲目的慷慨捐赠游戏之前，给参与者注射了 IN-OT 或安慰剂，在该游戏中，参与者必须一次性决定如何与陌生人分享一笔钱。 他们的发现表明，IN-OT 组的参与者比接受安慰剂的参与者慷慨 80%（Zak 等人，2007 年）。 为了评估 OT 信任协会的神经相关性，Baumgartner、Heinrichs、Vonlanthen、Fischbacher 和 Fehr (2008) 评估了参与者即使在可能背叛的情况下也愿意信任他人的意愿。 他们发现接受 IN-OT 的参与者继续表现出信任行为，即使他们的信任被背叛了，这与安慰剂组的参与者相反。 在这项任务中，他们发现接受 IN-OT 的参与者的杏仁核和尾状核的神经激活减少，这些大脑区域已知在未知结果意外情况下参与恐惧处理（杏仁核）和行为适应（尾状核）（ Baumgartner、Heinrichs、Vonlanthen、Fischbacher 和 Fehr，2008 年）。

一些研究提出了 OT 主要对亲社会行为负责的假设。 例如，Guastella, et al., (2008) 在接受 IN-OT\安慰剂后向参与者呈现快乐、愤怒或中性的人脸，然后测试他们对这些面孔的记忆。 他们发现，与愤怒和中性的人脸相比，接受 OT 的参与者更容易记住以前看到的快乐面孔。 这些发现表明，OT 具有针对编码和回忆积极社会信息的特定影响（Guastella 等人，2008 年）。 在另一项双盲、安慰剂对照研究中，Domes 等人（2007 年）评估了男性志愿者在使用 IN-OT\安慰剂后使用眼中读心测试 (RMET) 推断他人情感心理状态的能力. 他们发现，与安慰剂相比，IN-OT 显着提高了 RMET 的表现，这表明 OT 有助于解释眼部区域的微妙社交线索（Domes、Heinrichs、Michel、Berger 和 Herpertz，2007 年）。 这些，以及之前关于 OT 对信任和慷慨的影响的研究，为 OT 对亲社会行为负责的假设奠定了基础。

尽管许多研究表明 OT 与亲社会行为之间存在关联，但其他研究发现了一些相互矛盾的发现，这使亲社会假设受到质疑。 这些研究似乎表明，在特定情况下，OT 实际上可能会对社会行为产生负面影响。 例如，Shamay-Tsoory 等人，(2009) 发现，当其他玩家获得更多钱时，OT 管理会增加模拟金钱游戏中的嫉妒感，以及在成功体验中的幸灾乐祸感。 Eckstein 等人，（2014 年）让参与者在服用 IN-OT\安慰剂后暴露于社会压力，并发现 OT 组的参与者报告了感知到的社会压力增加，以及楔前叶和扣带回皮层的活动增加，这些区域是已知对社会压力信号敏感。 Striepens et al., (2012) 发现 IN-OT 增强了负面社会刺激对诱发惊吓反应的影响，并诱导了随后对负面而非中性项目的记忆。 使用 fMRI 分析，作者还证明，尽管减少了杏仁核活动，但 IN-OT 通过增加岛叶皮层中的神经反应来增加厌恶社会信息的影响 - 这在记忆的情绪调节中发挥作用。

为调和这些看似相互矛盾的研究而提出的理论框架是“社会显着性假设”（Shamay-Tsoory & Abu-Akel，2016 年）。 根据这一假设，OT 可能会增加安全信号的显着性，减轻压力并促进积极支持环境中的社交方法，但会增加威胁信号的显着性，减少社交方法并增加不可预测的威胁情况下的焦虑。 换句话说，该假设表明 OT 以适应性和上下文相关的方式影响人类行为（Andari、Hurlemann 和 Young，2017 年）。 有人提出，将 OT 与不同背景下的显着性调节相关联的潜在机制是通过 OT 在注意过程中的作用。 OT 受体存在于人类的视觉联想区域 (Freeman and Young 2016) 和涉及注意力的区域，例如 Broca 的对角线带 (Freeman et al. 2014)。 此外，已发现 IN-OT 可以增加对面部交流区域（例如眼睛区域）的视觉固定（Guastella 等人，2008 年），并且还发现可以提高从眼睛区域读取微妙的非语言线索的能力, 通过它个人了解社会伙伴的意图和行为 (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007)。 这些发现提出了 OT 通过诱导注意力转移到重要的社会信息来运作的想法，从而增加了社会相关线索的显着性。

解释 OT 对社会显着性影响的一种可能的神经生物学轨迹是通过其在多巴胺能系统中的调节功能 (Grace, 1991)，该系统以前被提议参与对潜在重要感官线索的显着性警报水平 (Bromberg-马丁等人，2010 年）。 在这条轨迹中，警报信号被发送到 VTA 中编码显着性的多巴胺神经元，并从 VTA 发送到中脑边缘结构（例如伏隔核）。 这些结构对厌恶刺激和奖励刺激同样敏感，并负责评估它们的价值和效价 (Bromberg-Martin et al., 2010)。 有人提出，这些多巴胺能介导的作用是由催产素系统调节的，因为还发现 OT 会增加 VTA 中的活动以响应社会线索（Groppe 等人，2013），而不管它们的效价如何。 多巴胺-OT 对显着性和注意力重新定向的交互作用被认为也发生在杏仁核中，因为它在注意力重新定向和将显着性分配给社会和积极和消极的情绪刺激方面的既定作用 (Rosenfeld, Lieberman, & Jarskog) , 2011). 因此，fMRI 研究发现，IN-OT 管理增强了杏仁核和延髓内侧额叶区域之间的连通性，这些区域对于社会信息处理和情绪调节至关重要（Sripada 等人，2013 年）。

除了情境变量，“社会显着性假说”还强调个体间的因素，如性别和人格特质。 研究表明，社会环境的显着性，也受到个体间因素导致的差异解释的影响。 例如，Kubzansky 等人 (2012) 检查了 OT 是否增强了对社会压力的反应，比较了男性和女性的影响。 他们发现对 IN-OT 的反应存在性别差异，其中男性在社交压力任务后报告的负面影响较小，而女性报告的愤怒更多但数学成绩更好。 同样，Fischer-Shofty 等人 (2013) 发现 OT 提高了女性亲属关系感知的准确性，但男性没有，而男性的表现仅在竞争识别方面有所提高。 另一个先前被建议缓和 OT 对社会显着性影响的个体间因素是基线社会能力。 巴茨等人。 (2010) 检查了社交能力的正常差异是否会缓和 OT 对社会认知表现的影响。 在接受 IN-OT\安慰剂后，参与者执行了一项自然测量社会认知能力的移情准确性任务（Zaki、Bolger 和 Ochsner，2008 年）。 他们发现 OT 仅提高了社交能力较低的个体的共情准确性（例如，Shamay-Tsoory & Abu-Akel，2016）。 同样，Feeser 等人 (2015) 检查了 OT 是否提高了同理心受损个体的金属化能力。 他们发现 OT（但不是安慰剂）提高了同理心得分较低的参与者的金属化准确性。 这支持了 OT 效应在很大程度上取决于个体间因素的假设，例如同理心等社会认知技能。 OT 对社会行为影响的其他个体差异，例如依恋类型，将在本文后面讨论。

1.3 催产素和心理治疗 Wampold (2001) 将心理治疗定义为“主要是基于心理学原理的人际关系治疗，涉及受过训练的治疗师和有精神障碍、问题或抱怨的客户”。 一些理论家强调了人际关系在治疗过程中的重要性。 例如，精神分析学创始人西格蒙德·弗洛伊德 (Sigmund Freud) 指出，患者与治疗师之间的积极依恋对于患者坚持心理治疗至关重要 (Freud, 1912, 1913)（参见 Horvath 和 Luborsky, 1993）。 他认为关系中积极的、基于现实的成分为治疗伙伴关系提供了基础，以对抗共同的敌人，即来访者的神经症（弗洛伊德，1958 年）。 以来访者为中心的治疗的创始人卡尔罗杰斯认为，每种形式的心理治疗的有效性最终取决于治疗师与患者形成真实的、接受的和共情的关系的能力（Rogers，1957）。 因此，一些研究表明，成功的心理治疗依赖于患者和治疗师之间的沟通和理解，以及患者对治疗师性格不同方面的看法，例如他/她的可信度 (Ackermann & Hilsenroth 2003)。 鉴于人际关系方面对心理治疗的重要性，OT 在社会联系中具有公认的作用，被认为在心理治疗的不同方面发挥作用也就不足为奇了。

几项研究表明，OT 会影响许多人际交往过程，而这些过程对于成功的治疗至关重要。 Kéri & Kiss (2011) 通过在 60 名健康参与者完成需要亲密信任、与陌生人分享个人秘密的任务后测量 OT 水平，探索了 OT 在信任中的作用。 他们发现，相对于中性基线（即 共享中性信息），以及相对于与信任无关的条件（即心算任务），使用重复测量。 他们还发现，更强的自主觉醒习惯（使用皮肤电导反应）与更高的信任相关 OT 水平相关（Kéri & Kiss，2011）。 在另一项研究中，Lane 等人 (2013) 检查了 OT 对人们分享情绪意愿的影响。 在接受 IN-OT\安慰剂后，60 名健康男性被要求找回一段痛苦的记忆。 接下来，评估了参与者向他人透露与事件相关的事实与与事件相关的情绪的意愿。 有趣的是，虽然这两个群体同样愿意披露与事件相关的事实，但发现 OT 特别增加了分享与事件相关的情绪的意愿，众所周知，这具有镇定和粘合作用（Lane 等人，2013 年）。 在另一项双盲随机安慰剂对照研究中，探讨了 OT 对同情聚焦意象 (CFI) 的影响，即想象另一个“心灵”对自己深表同情，同时还评估了这些影响与自我批评和感受的相互作用与他人的社会安全。 在完成自我报告措施（自我批评、依恋风格和社会安全）并接受 OT\安慰剂后，参与者参加了两次意象会议。 在每次会议之前和之后测量积极影响。 他们发现 OT 增加了想象同情品质的容易程度，但他们发现 CFI 的体验方式存在重要的个体差异，表明催产素对亲和力的影响可能取决于依恋和自我评价风格（因为参与者自我批评程度较高，自我保证、社会安全和依恋安全感较低的人在 OT 下的 CFI 积极体验低于安慰剂）。

OT 可能有助于促进以关系为中心的过程，例如心理治疗，这一观点之前已被提出（Olff、Langeland、Witteveen 和 Denys，2010），但尚未得到充分研究。 例如，在对精神分裂症患者进行的一项研究中，在 6 周内每天给予 IN-OT，与社会认知训练相结合时，移情准确性得到提高（Davis 等人，2014 年）。 在另一项与治疗联盟相关的研究中，IN-OT（而非安慰剂）提高了低催眠个体的催眠反应水平。 有人认为，这种增强是通过与患者和治疗师之间的联系/融洽关系相关的神经网络实现的（Bryant 等人，2012 年）。 在 Guastella 等人 (2009) 的研究中，24 IU 的 IN-OT 在社交焦虑障碍的暴露疗法旁边给予（在 5 周内）。 结果表明，与安慰剂相比，随着暴露治疗的进展，自我\正面评价外貌和言语表现的心理表征有所改善，但暴露治疗的总体治疗结果并未改善（Guastella 等人，2009 年）。

在 MacDonald 等人 (2013) 的研究中可以找到一个方法论上相对合理的研究设计，该设计评估了 IN-OT 对促进心理治疗的影响。 在这项研究中，18 名被诊断患有重度抑郁症的男性/精神科门诊患者服用 40IU IN-OT 或安慰剂，然后再与治疗师进行 20 分钟的录像。 与他们最初的假设相反，他们发现在 IN-OT 的影响下，与安慰剂相比，治疗过程中的焦虑有所增加。 尽管这些发现似乎与 IN-OT 作为心理治疗促进者的概念相矛盾，但作者指出，旨在提高内部有效性的一些限制可能会阻碍结果。 例如，患者被指示准备“3 个个人事件提示...... 会在 10 点主观痛苦量表上引起 4 到 6 之间痛苦的个人事件”，并被告知“将在他们将与治疗师讨论该事件的会议之前随机选择其中一个事件提示”。 这显然不像第一次心理治疗。 其次，治疗师被指示“查阅他们放在膝盖上的脚本，其中包含一组有限的相对中性的语言干预（即 “你能告诉我更多吗”）；剧本还提醒他们尽量减少口头互动，表达温暖和公开支持”，这也与大多数心理治疗不同。 根据显着性理论，可以推测 IN-OT 在这种情况下增加了引起焦虑的线索的显着性，因为参与者后来报告说他们的治疗师缺乏温暖。 正如 Cardoso（2013 年）在给审阅 Macdonald 研究的编辑的信中所表达的那样，这项研究的结果“提醒我们，鼻内催产素对行为的影响因环境和人而异”。 因此，IN-OT 对标准的、以人际关系为中心的心理治疗结果的影响问题仍有待回答。

可能构成 OT 与心理治疗结果增加之间关联的建议机制之一是通过治疗联盟。 Bordin (1979) 定义了治疗联盟的跨理论定义，包括 (1) 目标一致； （二）任务分配； (3) 患者和治疗师之间建立联系。 据此，当患者和治疗师对治疗目标有共同的信念，并认为实现这些目标的方法有效且相关时，就会实现最佳的治疗联盟。 然而，联盟的这两个组成部分只有在存在信任和尊重的个人关系时才能发展，因为任何关于目标和任务的协议都需要患者相信治疗师有能力帮助他们，而治疗师反过来也必须有信心在患者的资源中。 大量实证文献已将治疗联盟确定为心理治疗结果最一致的预测指标。 一些理论家将联盟称为跨治疗方式的“典型综合变量”（Wolfe 和 Goldfried，1988 年，第 449 页）（Horvath 和 Symonds，1991 年；Martin、Garske 和 Davis，2000 年）。 最近一项检查治疗联盟影响的荟萃分析发现，该联盟是一个稳健但适度 (r = 0.275) 的治疗结果预测因子，约占结果变异性的 8%（Horvath 等人，2011 年） . 因此，将 OT 与心理治疗结果相关联的一种可能轨迹是作为促进治疗联盟制定的代理人。 因此，有人提出，如果与心理治疗相邻进行，IN-OT 可能会加强关系成分的参与，并充当治疗联盟的“强化\增强剂”（Olff 等人，2010 年）。

最近的两项研究为 IN-OT 与工作联盟的变化相关的假设提供了一些支持，这可能反过来促进心理治疗的结果。 Zilcha-Mano、Porat、Dolev 和 Shamay-Tsoory (2017) 最近进行了一项相关研究，旨在评估心理治疗期间的 OT 水平。 作为正在进行的随机对照试验的一部分，22 名患有重度抑郁症的患者被随机分配到两种 16 疗程的手动短期心理动力学治疗中的一种，支持性表达或支持性治疗。 在第 4、8、12 和 16 次治疗前后共收集了 172 个唾液样本。 研究结果表明，随着治疗的进行，OT 的水平显着增加，并且与联盟中更多的冲突和破裂实例相关，评估方式为 (a) 患者评级联盟的强度下降和 (b) 外部行为编码联盟破裂，正如治疗师为解决这些破裂所做的更大努力所看到的那样。 在最近的另一项研究中，Jobst 等人 (2018) 评估了 OT 血浆水平是否可以预测慢性抑郁症患者接受心理治疗认知行为分析系统 (CBASP) 后的临床结果。 在他们的研究中，16 名慢性抑郁症患者参加了为期 10 周的住院计划。 在参与者玩模拟社会排斥的虚拟投球游戏之前和之后测量了 OT 水平。 使用贝克抑郁量表-II (BDI-II) 和汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-24) 评估 CBASP 后的临床结果。 使用重复测量设计，他们发现基线时较低的 OT 水平预示着较差的治疗结果，正如自评抑郁评分变化较小所见，而较高水平的 OT 预示着较好的结果。 在观察者评分方面未发现这种相关性。

总而言之，评估 OT 作为临床人群心理治疗中可能的结果增强剂的影响的研究似乎很少，而且他们的发现在很大程度上是不一致的。 此外，由于临床\住院人群招募的复杂性，这些研究列出了许多局限性；提供单剂量 OT，这往往会导致效果较低和不足（Goldman、Gomes、Carter 和 Lee，2011 年）；短期研究无法了解 OT 对治疗中人际关系过程的长期影响。 过去研究的方法论限制包括没有对照组（Scantamburlo、Hansenne、Geenen、Legros 和 Ansseau，2015 年），或对人际关系方面的操纵不足（MacDonald 等人，2013 年）。 因此，尽管有人建议在心理治疗之前使用 OT 可能会加强治疗联盟的参与度 (Macdonald & Macdonald 2010)，但关于这种神经肽促进治疗过程的能力的问题仍未得到解答。

2. 目前的研究 在这项研究中，我们打算通过评估鼻内给药 OT 对患有焦虑症和抑郁症急性期并在精神病院住院期间接受强化的、以关系为中心的心理治疗的患者的影响来克服过去的限制。

三、研究假设

1. 与安慰剂对照组相比，接受 IN-OT 治疗的患者的焦虑和抑郁症状会明显减少。
2. 与安慰剂对照组相比，接受 IN-OT 的患者在心理治疗期间将表现出更快的 WA 增加。
3. 该斜率在具有不同依恋模式（探索性）的患者之间会有所不同。
4. 在控制了人口统计学、临床和人格特征后，研究结果将得到维持。

4. 方法和程序 将 120 名患有焦虑症和抑郁症的入院患者随机双盲分配到两组：(a) 心理治疗 + OT (n=60)，和 (b) 心理治疗 + 安慰剂（n=60）。 在签署同意书后，将从住院开始起对患者进行为期四个星期的随访。 完成基线自我报告测量后，将评估他们的焦虑和抑郁症状的严重程度；他们与治疗师的工作联盟；以及每次治疗后的治疗结果。 心理治疗将每周进行两次。 鼻内 OT 将每天进行两次（上午 08:00 和下午 17:00）。 实验组将接受-32IU（16IU*2）的OT、山梨糖醇、苄基、酒精甘油、蒸馏水。 对照组将接受 - 32IU (16IU*2) 的山梨糖醇、苄基、乙醇甘油，即除 OT 外的所有成分。

两个研究组的药物将在医院药房配制，然后在药剂师进行随机分组后，根据名称（在相同的瓶子中）运送到病房。 OT\PLACEBO 将分两次吸入，每个鼻孔各喷一次。 剂量和递送形式根据 IN-OT 研究中的标准指南确定。 经过医院首席药剂师和首席研究员的适当培训后，护理人员将管理 IN-OT\PLACEBO。 如前所述，工作人员和研究人员将不知道给予每位患者的物质 (OT\PLC)。 干预后一个月，患者将完成自我报告测量，作为后续评估的一部分。

4.1 测量“社会人口统计问卷”自杀意念量表（SSI）（Beck Steer & Ranieri, 1988）“成人依恋的自我报告测量（Brennan, Clark, & Shaver, 1998）。

" 状态-特质焦虑量表 (STAI)（斯皮尔伯格，2010 年）。 " 汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D)（汉密尔顿，1980 年）。 " 大五库存 - 5a（John、Donzhue 和 Kentle，1991 年）。 " OQ-45 结果问卷（Lambert 等人，2012 年）。 " 副作用问卷 (Maoz, 2018) " 自杀评估将由高级精神科医生进行 " 霍普金斯症状检查表 - 简表 (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch, & Berking, 2006) " 6 项工作联盟清单 (WAI-6)（Falkenström、Hatcher、Skjulsvik、Larsson 和 Holmqvist，2014 年）

5. 安全性 过去的研究表明 IN-OT 的潜在副作用非常低。 在一项检查 IN-OT 安全性的荟萃分析中，发现 IN-OT 的副作用与安慰剂相同（MacDonald 等人，2011 年）。 5-6% 的患者报告的轻微副作用包括镇静\欣快感、头晕和头痛的增加。 此外，有 3% 的患者报告说喷洒后有鼻孔刺激感和口腔干燥感。 先前的研究发现，IN-OT 和标准抗抑郁药物的组合不会损害它们的有效性和这些药物，甚至被发现是有益的（Scantamburlo 等人，2015 年）。 尽管有这些结果，但为了确保最佳安全性，在整个干预期间，一名研究精神病学家将评估副作用情况，如果需要，将考虑患者的参与停止。

6. 停止参与研究 所有参与者都将在知情同意书和口头上得到通知，他们可以随时停止参与研究，不会对他们在病房的整体治疗产生任何影响，也不会影响他们的心理治疗课程，作为住院治疗的一部分，他们会收到这些费用。 此外，如果患者报告异常副作用或自杀倾向增加 (SSI>12) - 他们将终止参与研究。 如果患者将在干预期间出院，出于安全原因，将终止他们参与研究。

7. 信息安全 研究问卷将在 Shalvata 研究实验室的一个上锁储物柜中保存 7 年，然后将被销毁。 为统计分析收集的信息将不包括参与者姓名或任何识别信息，仅包括参与者研究序列号，该序列号将列在研究日志中并锁在实验室单元壁橱中。

8.统计分析

评估 OT 对焦虑和抑郁总体水平的影响：

" 将对焦虑和抑郁进行 t5 水平的单向 ANCOVA，控制年龄、性别、焦虑和抑郁的 t1 水平、依恋和性格。

评估 OT 管理对心理治疗过程的影响 (WAI-6)：

" 将进行重复测量 ANCOVA，将人口统计学、性格和依恋作为协变量输入，并评估它们与 WAI 斜率的相互作用。

" 显着的交互将表示 OT 和安慰剂组之间工作联盟的不同斜率、依恋模式或人格变量。

" 为评估工作联盟对 OT 治疗结果的中介作用，将进行中介分析（Preacher & Hayes，2004 年）。

9. 局限性“无法控制心理治疗的特征。 " 无法控制治疗师的特征。 " 会产生噪音但不会影响重要发现的有效性。 " 临床诊断未使用标准化的经验措施确认 " 主要是自我报告措施 " 未衡量背景