L'ocytocine intranasale en tant qu'amplificateur des résultats de la psychothérapie dans les maladies mentales graves

1. Introduction 1.1 Ocytocine (OT) L'OT est un neuropeptide de neuf acides aminés synthétisé dans les neurones magnocellulaires des noyaux paraventriculaire (PVN) et supraoptique (SON) de l'hypothalamus, et libéré par l'hypophyse (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch et Heinrichs, 2011). L'OT a des effets à la fois périphériques et centraux et sert de neurotransmetteur, de neuromodulateur et d'hormone (voir les critiques dans de Bono, 2003 ; Skuse et Gallagher, 2009). Périphériquement, il est libéré de l'hypophyse postérieure dans la circulation sanguine où il fonctionne comme une hormone et influence les fonctions corporelles, telles que la régulation des contractions utérines pendant le travail et la lactation (Keverne & Kendrick, 1992). De manière centrale, grâce à la libération axonale directe du PVN, l'OT agit comme un neurotransmetteur se projetant vers diverses structures cérébrales critiques riches en récepteurs OT tels que l'hippocampe, l'amygdale, le striatum et le noyau accumbens (Landgraf & Neumann, 2004 ; Macdonald & Macdonald, 2010 ; Ross & Young, 2009). En tant que neuromodulateur, l'OT crée une diffusion volumique générale, car elle est libérée de toutes les parties de la membrane neuronale dans l'espace extracellulaire, affectant de nombreuses régions du cerveau (Landgraf & Neumann, 2004 ; Leng, Meddle, & Douglas, 2008 ; Ludwig & Long, 2006).

1.2. L'ocytocine et le comportement social L'une des associations les plus connues de l'OT est peut-être avec le comportement social. Souvent appelée hormone du "lien social", l'OT s'est toujours avérée impliquée dans la formation et la gestion des liens sociaux et dans la promotion d'un comportement prosocial affiliatif (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak et Rogers, 2009). Plusieurs études ont montré que l'administration de l'ergothérapie augmente la coopération, la générosité et la confiance envers les autres. Par exemple, Mikolajczak et al. (2010) ont étudié le rôle de l'OT dans la confiance interpersonnelle, en évaluant la volonté des participants à prendre des risques sociaux par rapport aux risques non sociaux. Ils ont constaté que les participants qui ont reçu IN-OT ont montré des niveaux de confiance plus élevés et ont exprimé leur volonté de prendre des risques lors d'interactions sociales (mais pas générales), par rapport au groupe placebo. De même, Zak et al. (2007) ont infusé des participants avec IN-OT ou un placebo avant de s'engager dans un jeu de générosité en aveugle, dans lequel ils devaient prendre une décision unique sur la façon de partager une somme d'argent avec un étranger. Leurs conclusions ont indiqué que les participants du groupe IN-OT étaient 80 % plus généreux que ceux ayant reçu un placebo (Zak et al., 2007). Dans une tentative d'évaluer les corrélatifs neuronaux de l'association OT-trust, Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher et Fehr, (2008) ont évalué la volonté des participants de faire confiance aux autres même à la lumière d'une éventuelle trahison. Ils ont constaté que les participants qui avaient reçu IN-OT continuaient à montrer un comportement de confiance, même si leur confiance avait été trahie, contrairement aux participants du groupe placebo. Au cours de cette tâche, ils ont constaté une activation neurale réduite dans l'amygdale et le noyau caudé chez les participants recevant IN-OT, des zones cérébrales connues pour être impliquées dans le traitement de la peur (amygdale) et l'adaptation comportementale (noyau caudé) dans des situations avec des contingences de résultats inconnues ( Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher et Fehr, 2008).

Plusieurs études ont émis l'hypothèse que l'OT est principalement responsable du comportement pro-social. Par exemple, Guastella et al. (2008) ont présenté aux participants des visages humains heureux, en colère ou neutres après avoir reçu IN-OT\placebo, puis ont testé leur mémoire de ces visages. Ils ont constaté que les participants administrés avec OT étaient plus susceptibles de se souvenir des visages heureux déjà vus par rapport aux visages humains en colère et neutres. Ces résultats ont indiqué que l'OT a une influence spécifique visant à encoder et à rappeler des informations sociales positives (Guastella, et al., 2008). Dans une autre étude en double aveugle contrôlée par placebo, Domes et al., (2007) ont évalué la capacité de volontaires masculins à déduire l'état mental affectif des autres en utilisant le test de lecture de l'esprit dans les yeux (RMET) après IN-OT\placebo . Ils ont constaté que l'IN-OT améliorait significativement les performances du RMET par rapport au placebo, ce qui suggère que l'OT facilite l'interprétation des signaux sociaux subtils des régions oculaires (Domes, Heinrichs, Michel, Berger et Herpertz, 2007). Celles-ci, ainsi que les études précédentes sur l'effet de l'OT sur la confiance et la générosité, ont jeté les bases de l'hypothèse suggérant que l'OT est responsable du comportement prosocial.

Bien que de nombreuses études aient démontré une association entre l'OT et le comportement prosocial, d'autres études ont trouvé des résultats contradictoires qui ont remis en question l'hypothèse prosociale. Ces études ont semblé démontrer que l'OT, dans des contextes spécifiques, pouvait en fait induire un effet négatif sur le comportement social. Par exemple, Shamay-Tsoory et al., (2009) ont constaté que l'administration d'OT augmentait les sentiments d'envie dans un jeu d'argent simulé lorsque l'autre joueur gagnait plus d'argent, et les sentiments de jubilation lors de l'expérience du succès. Eckstein et al., (2014) ont exposé les participants au stress social après l'administration d'IN-OT\placebo, et ont constaté que les participants du groupe OT ont signalé une augmentation du stress social perçu, ainsi qu'une activité accrue dans le précuneus et le cortex cingulaire, des zones qui sont connus pour être sensibles aux signaux de stress social. Striepens et al., (2012) ont découvert que l'IN-OT augmentait l'impact des stimuli sociaux négatifs sur l'induction de la réaction de sursaut et induisait la mémoire ultérieure vers des éléments négatifs plutôt que neutres. En utilisant l'analyse IRMf, les auteurs ont également démontré que malgré la réduction de l'activité de l'amygdale, les IN-OT ont augmenté l'impact des informations sociales aversives en augmentant les réponses neuronales dans le cortex insulaire - qui jouent un rôle dans la modulation émotionnelle de la mémoire.

Un cadre théorique proposé qui a été suggéré pour réconcilier ces études apparemment contradictoires est "l'hypothèse de la saillance sociale" (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Selon cette hypothèse, OT peut augmenter la saillance des signaux de sécurité, atténuer le stress et promouvoir l'approche sociale dans des contextes de soutien positifs, tout en augmentant la saillance des signaux de menace, diminuer l'approche sociale et augmenter l'anxiété dans des situations menaçantes imprévisibles. En d'autres termes, cette hypothèse suggère que l'OT affecte le comportement humain de manière adaptative et dépendante du contexte (Andari, Hurlemann et Young, 2017). Il a été suggéré que le mécanisme sous-jacent qui associe l'OT à la modulation de la saillance dans différents contextes passe par le rôle de l'OT dans les processus attentionnels. Les récepteurs OT se trouvent dans les zones associatives visuelles chez l'homme (Freeman et Young 2016) et dans les régions impliquées dans l'attention telles que la bande diagonale de Broca (Freeman et al. 2014). De plus, IN-OT s'est avéré augmenter la fixation visuelle vers les zones communicatives du visage telles que les régions oculaires (Guastella et al. 2008), et a également été trouvé pour améliorer la capacité à lire les signaux non verbaux subtils des régions oculaires. , à travers lequel les individus comprennent les intentions et les comportements des partenaires sociaux (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Ces résultats ont mis en avant l'idée que l'OT fonctionne par l'induction de changements d'attention vers des informations sociales importantes, et augmente ainsi la saillance des signaux socialement pertinents.

Une trajectoire neurobiologique possible pour expliquer l'effet de l'OT sur la saillance sociale passe par ses fonctions régulatrices dans le système dopaminergique (Grace, 1991), un système qui était auparavant proposé pour être impliqué dans l'alerte du niveau de saillance à des signaux sensoriels potentiellement importants (Bromberg- Martin et al., 2010). Dans cette trajectoire, des signaux d'alerte sont envoyés aux neurones dopaminergiques codant pour la saillance dans le VTA, et du VTA aux structures mésolimbiques (par exemple le noyau accumbens). Ces structures sont également sensibles aux stimuli aversifs et gratifiants, et sont responsables de l'évaluation de leur valeur et de leur valence (Bromberg-Martin et al., 2010). Il a été suggéré que ces effets à médiation dopaminergique sont modulés par le système ocytocinergique, car il a également été constaté que l'OT augmentait l'activité de la VTA en réponse à des signaux sociaux (Groppe et al., 2013), quelle que soit leur valence. Il a été suggéré que l'effet interactif dopamine-OT sur la saillance et la réorientation de l'attention a également lieu dans l'amygdale, étant donné son rôle établi dans la réorientation de l'attention et l'attribution de la saillance aux stimuli émotionnels sociaux et positifs et négatifs (Rosenfeld, Lieberman, & Jarskog , 2011). En conséquence, les études d'IRMf ont révélé que l'administration IN-OT améliore la connectivité entre l'amygdale et les zones frontales médianes rostrales, régions cruciales pour le traitement de l'information sociale et la régulation des émotions (Sripada et al., 2013).

En plus des variables contextuelles, «l'hypothèse de la saillance sociale» met également l'accent sur des facteurs interindividuels tels que le sexe et les traits de personnalité. Des études ont montré que la saillance de l'environnement social est également influencée par des interprétations différentielles dues à des facteurs interindividuels. Par exemple, Kubzansky et al. (2012) ont examiné si l'ergothérapie améliore les réponses au stress social, en comparant les effets sur les hommes et les femmes. Ils ont trouvé des différences entre les sexes en réponse à IN-OT, où les hommes ont signalé moins d'affects négatifs après la tâche de stress social, tandis que les femmes ont signalé plus de colère mais de meilleures performances en mathématiques. De même, Fischer-Shofty et al (2013) ont constaté que l'OT améliorait la précision de la perception de la parenté chez les femmes, mais pas chez les hommes, tandis que les performances des hommes n'étaient améliorées que pour la reconnaissance de la compétition. Un autre facteur inter-individuel qui a été précédemment suggéré pour modérer l'effet de l'OT sur la saillance sociale est les capacités sociales de base. Bartz, et al. (2010) ont examiné si la variance normale de la compétence sociale modère les effets de l'OT sur la performance sociocognitive. Après avoir reçu IN-OT\placebo, les participants ont effectué une tâche de précision empathique qui mesure de manière naturaliste les capacités socio-cognitives (Zaki, Bolger et Ochsner, 2008). Ils ont constaté que l'OT améliorait la précision empathique uniquement pour les individus les moins compétents socialement (par exemple, Shamay-Tsoory et Abu-Akel, 2016). De même, Feeser et al., (2015) ont examiné si l'OT améliore les capacités de métallisation chez les personnes ayant une empathie altérée. Ils ont découvert que l'OT (mais pas le placebo) améliorait la précision de la métallisation chez les participants ayant des scores d'empathie inférieurs. Cela soutient l'hypothèse que les effets de l'OT dépendent fortement de facteurs interindividuels, tels que les compétences socio-cognitives comme l'empathie. D'autres différences interindividuelles dans l'effet de l'OT sur le comportement social, telles que les styles d'attachement, seront discutées plus loin dans cet article.

1.3 Ocytocine et psychothérapie Wampold (2001) définit la psychothérapie comme « un traitement principalement interpersonnel qui est basé sur des principes psychologiques et implique un thérapeute formé et un client qui a un trouble mental, un problème ou une plainte ». Plusieurs théoriciens ont souligné l'importance de la connexité interpersonnelle dans un processus thérapeutique. Par exemple, Sigmund Freud, le fondateur de la psychanalyse, a déclaré qu'un attachement positif entre le patient et le thérapeute est crucial pour que le patient reste engagé dans la psychothérapie (Freud, 1912, 1913) (voir Horvath et Luborsky, 1993). Il a estimé que la composante positive et basée sur la réalité de la relation fournissait la base d'un partenariat thérapeutique, contre l'ennemi commun, la névrose du client (Freud, 1958). Carl Rogers, le fondateur de la thérapie centrée sur le client, croyait que l'efficacité de toute forme de psychothérapie est finalement due à la capacité du thérapeute à établir une relation authentique, acceptante et empathique avec le patient (Rogers, 1957). En conséquence, plusieurs études ont montré qu'une psychothérapie réussie repose sur la communication et la compréhension entre le patient et le thérapeute, et sur la perception par le patient de différents aspects du caractère du thérapeute, par exemple sa fiabilité (Ackermann & Hilsenroth 2003). Compte tenu du poids des aspects interpersonnels dans la psychothérapie, il n'est pas surprenant que l'ergothérapie, qui a un rôle bien établi dans le lien social, ait été suggérée pour jouer un rôle dans différents aspects de la psychothérapie.

Plusieurs études indiquent que l'OT affecte un certain nombre de processus interpersonnels qui sont essentiels à une thérapie réussie. Kéri & Kiss (2011) ont exploré le rôle de l'OT dans la confiance, en mesurant les niveaux d'OT après une tâche nécessitant une confiance intime, le partage de secrets personnels avec un étranger, chez 60 participants en bonne santé. Ils ont constaté que OT était élevé dans la condition liée à la confiance (c'est-à-dire après le partage de secrets), par rapport à une ligne de base neutre (c'est-à-dire partage d'informations neutres), et également par rapport à une condition non liée à la confiance (c'est-à-dire une tâche de calcul mental), en utilisant des mesures répétées. Ils ont également constaté qu'une plus forte accoutumance à l'excitation autonome (utilisant la réponse de la conductance cutanée) était associée à des niveaux d'OT plus élevés liés à la confiance (Kéri & Kiss, 2011). Dans une autre étude, Lane et al (2013) ont examiné l'effet de l'ergothérapie sur la volonté des gens de partager leurs émotions. Après avoir reçu IN-OT\placebo, 60 hommes en bonne santé ont ensuite été chargés de récupérer un souvenir douloureux. Ensuite, la volonté des participants de divulguer à une autre personne des faits liés à l'événement par rapport aux émotions liées à l'événement a été évaluée. Fait intéressant, alors que les deux groupes étaient également disposés à divulguer des faits liés à l'événement, il a été constaté que l'OT augmentait spécifiquement la volonté de partager des émotions liées à l'événement, ce qui est connu pour avoir à la fois des effets calmants et de liaison (Lane et al., 2013). Dans une autre étude contrôlée par placebo randomisée en double aveugle, l'effet de l'OT sur l'imagerie centrée sur la compassion (CFI) a été exploré, c'est-à-dire imaginer un autre "esprit" profondément compatissant envers soi-même, tout en évaluant l'interaction de ces effets avec l'autocritique et le sentiment socialement en sécurité avec les autres. Après avoir terminé les mesures d'auto-évaluation (de l'autocritique, du style d'attachement et de la sécurité sociale) et avoir reçu OT\placebo, les participants ont assisté à deux séances d'imagerie. L'affect positif a été mesuré avant et après chaque session. Ils ont constaté que l'OT augmentait la facilité d'imaginer des qualités compatissantes, mais ils ont trouvé d'importantes différences individuelles dans la façon dont le CFI était vécu, indiquant que les effets de l'ocytocine sur l'affiliation peuvent dépendre de l'attachement et des styles d'auto-évaluation (en tant que participants plus élevés en autocritique, moins de confiance en soi, de sécurité sociale et de sécurité d'attachement avaient des expériences moins positives de CFI sous OT que sous placebo).

L'idée que l'ergothérapie peut jouer un rôle déterminant en tant que facilitateur de processus axés sur les relations tels que la psychothérapie a déjà été suggérée (Olff, Langeland, Witteveen et Denys, 2010), mais elle n'a pas été suffisamment étudiée. Par exemple, dans une étude menée auprès de patients atteints de schizophrénie, l'IN-OT administré quotidiennement pendant 6 semaines a amélioré la précision empathique lorsqu'il est associé à un entraînement cognitif social (Davis et al. 2014). Dans une autre étude liée à l'alliance thérapeutique, l'IN-OT, mais pas le placebo, a amélioré le niveau de réponse hypnotique chez les individus faiblement hypnotisables. Il a été suggéré que cette augmentation était rendue possible grâce à des réseaux de neurones liés à la connexion\rapport entre le patient et le thérapeute (Bryant et al., 2012). Dans l'étude de Guastella et al. (2009), 24 UI d'IN-OT ont été administrées parallèlement à une thérapie d'exposition pour le trouble d'anxiété sociale (sur une période de 5 semaines). Les résultats ont montré une amélioration des représentations mentales des évaluations auto-positives de l'apparence et de la performance de la parole au fur et à mesure que les séances de traitement d'exposition progressaient, par opposition au placebo, mais le résultat global du traitement de la thérapie d'exposition n'était pas amélioré (Guastella et al., 2009).

Une conception de recherche relativement solide sur le plan méthodologique qui a évalué l'impact de l'IN-OT sur la facilitation de la psychothérapie peut être trouvée dans l'étude de MacDonald et al. (2013). Dans cette étude, 18 hommes/patients ambulatoires en psychiatrie, diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur, ont reçu 40 UI d'IN-OT ou un placebo, avant une séance vidéo de 20 minutes avec un thérapeute. Contrairement à leur hypothèse initiale, ils ont constaté une augmentation de l'anxiété au cours de la séance de thérapie sous l'influence de l'IN-OT par rapport à un placebo. Bien que ces résultats contredisent apparemment la notion d'IN-OT en tant que facilitateur de la psychothérapie, les auteurs ont noté que plusieurs restrictions, visant à améliorer la validité interne, auraient pu entraver les résultats. Par exemple, les patients ont reçu pour instruction de préparer « 3 invites d'événements personnels…. incidents personnels qui évoqueraient une détresse entre 4 et 6 sur une échelle de détresse subjective de 10 points » et on leur a dit que « l'une de ces invites d'événement serait choisie au hasard juste avant une séance au cours de laquelle ils discuteraient de cet événement avec un thérapeute ». Cela ne ressemble clairement pas à une première séance de psychothérapie. Deuxièmement, les thérapeutes ont reçu pour instruction de "consulter un scénario qu'ils tenaient sur leurs genoux et qui contenait un ensemble limité d'interventions verbales relativement neutres (c'est-à-dire "pouvez-vous m'en dire plus à ce sujet"); le scénario leur a également rappelé de minimiser l'interaction verbale, la chaleur exprimée et le soutien manifeste », qui ne ressemblent pas non plus à la plupart des types de psychothérapie. Conformément à la théorie de la saillance, on peut supposer que l'IN-OT a augmenté la saillance des signaux anxiogènes dans cette situation, car les participants ont rapporté plus tard avoir ressenti un manque de chaleur de la part de leur thérapeute. Comme Cardoso (2013) l'a exprimé dans sa lettre à l'éditeur passant en revue l'étude de Macdonald, les résultats de cette étude "nous rappellent que les effets de l'ocytocine intranasale sur le comportement varient selon le contexte et entre les personnes". Ainsi, la question de l'effet de l'IN-OT sur les résultats dans la psychothérapie standard centrée sur les relations interpersonnelles reste sans réponse.

L'alliance thérapeutique est l'un des mécanismes suggérés qui pourraient sous-tendre l'association entre l'OT et l'augmentation des résultats de la psychothérapie. Une définition trans-théorique de l'alliance thérapeutique a été définie par Bordin (1979), comme consistant en (1) l'accord des buts ; (2) attribution des tâches; et (3) le développement d'un lien entre le patient et le thérapeute. Selon cela, l'alliance thérapeutique optimale est atteinte lorsque le patient et le thérapeute partagent des croyances concernant les objectifs du traitement et considèrent les méthodes utilisées pour les atteindre comme efficaces et pertinentes. Or, ces deux composantes de l'alliance ne peuvent se développer que s'il existe une relation personnelle de confiance et d'estime, puisque tout accord sur les objectifs et les tâches exige du patient qu'il croie en la capacité du thérapeute à l'aider, et que le thérapeute à son tour soit confiant. dans les ressources du patient. Une importante littérature empirique a identifié l'alliance thérapeutique comme le prédicteur le plus cohérent du résultat de la psychothérapie. Certains théoriciens ont qualifié l'alliance de « variable intégrative par excellence » (Wolfe et Goldfried, 1988, p. 449) dans toutes les modalités de traitement (Horvath et Symonds 1991 ; Martin, Garske et Davis, 2000). Une méta-analyse récente qui a examiné l'impact de l'alliance thérapeutique a révélé que l'alliance était un prédicteur robuste, bien que modéré (r = 0,275) du résultat thérapeutique, représentant environ huit pour cent de la variabilité des résultats (Horvath et al., 2011) . Par conséquent, une trajectoire possible pour associer l'OT au résultat de la psychothérapie est en tant qu'agent qui facilite la mise en œuvre de l'alliance thérapeutique. En conséquence, il a été proposé que, s'il est administré à côté de la psychothérapie, l'IN-OT peut renforcer l'engagement dans la composante relationnelle et agir comme «agent de renforcement \ augmentation» de l'alliance thérapeutique (Olff et al 2010).

Deux études récentes apportent un certain soutien à l'hypothèse selon laquelle l'IN-OT est liée à des changements dans l'alliance de travail, ce qui pourrait à son tour faciliter les résultats de la psychothérapie. Zilcha-Mano, Porat, Dolev et Shamay-Tsoory (2017) ont récemment mené une étude corrélationnelle visant à évaluer les niveaux d'OT lors des séances de psychothérapie. 22 patients souffrant de trouble dépressif majeur ont été randomisés pour recevoir l'un des deux traitements psychodynamiques manuels à court terme de 16 séances, de soutien-expressif ou de soutien, dans le cadre d'un essai contrôlé randomisé en cours. Un total de 172 échantillons de salive ont été prélevés, avant et après les séances de traitement 4, 8, 12 et 16. Les résultats ont montré que les niveaux d'OT augmentaient de manière significative au fur et à mesure que les séances progressaient et étaient associés à davantage de cas de conflit et de rupture dans l'alliance, tel qu'évalué par (a) des baisses de la force de l'alliance évaluée par le patient et (b) un codage comportemental externe des ruptures d'alliance, comme on l'a également vu par des efforts plus importants des thérapeutes pour résoudre ces ruptures. Dans une autre étude récente, Jobst et al (2018) ont évalué si les niveaux plasmatiques OT prédisent le résultat clinique des patients dépressifs chroniques après le système d'analyse cognitivo-comportementale de la psychothérapie (CBASP). Dans leur étude, 16 patients souffrant de dépression chronique ont participé à ce programme d'hospitalisation de 10 semaines. Les niveaux d'OT ont été mesurés avant et après que les participants aient joué à un jeu virtuel de lancer de balle qui imite l'exclusion sociale. Les résultats cliniques après CBASP ont été évalués avec le Beck Depression Inventory-II (BDI-II) et l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-24). En utilisant une conception à mesures répétées, ils ont constaté que des niveaux d'OT inférieurs au départ prédisaient un résultat thérapeutique pire, comme en témoignent les changements plus faibles dans les scores de dépression auto-évalués, tandis que des niveaux d'OT plus élevés prédisaient un résultat supérieur. Cette corrélation n'a pas été trouvée en ce qui concerne les scores notés par les observateurs.

En résumé, il semble que les études évaluant l'effet de l'ergothérapie en tant qu'amélioration possible des résultats en psychothérapie pour les populations cliniques soient rares, et leurs résultats sont largement incohérents. De plus, ces études ont recensé de nombreuses limites, liées à la complexité du recrutement dans les populations cliniques/hospitalisées ; la fourniture d'OT à dose unique, qui a tendance à provoquer un effet plus faible et insuffisant (Goldman, Gomes, Carter et Lee, 2011) ; et des études à court terme qui ne permettent pas de comprendre les effets à long terme de l'OT sur les processus interpersonnels en thérapie. Les contraintes méthodologiques des études antérieures incluent l'absence de groupe témoin (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros et Ansseau, 2015) ou une manipulation insuffisante des aspects interpersonnels (MacDonald et al., 2013). Par conséquent, bien que certains aient suggéré que l'administration d'OT avant la psychothérapie puisse renforcer l'engagement dans l'alliance thérapeutique (Macdonald & Macdonald 2010), la question concernant la capacité de ce neuropeptide à promouvoir les processus thérapeutiques reste sans réponse.

2. L'étude actuelle Dans cette étude, nous avons l'intention de surmonter les contraintes passées en évaluant l'impact de l'administration intranasale d'OT chez des patients souffrant de stades aigus de troubles anxieux et dépressifs et subissant une psychothérapie relationnelle intensive pendant une hospitalisation psychiatrique.

3. Hypothèses de recherche

1. Les patients recevant IN-OT montreront une plus grande diminution des symptômes d'anxiété et de dépression par rapport à un groupe contrôlé par placebo.
2. Les patients recevant IN-OT présenteront des augmentations plus rapides de WA pendant la psychothérapie par rapport à un groupe contrôlé par placebo.
3. Cette pente sera différentielle entre les patients ayant un modèle d'attachement différent (exploratoire).
4. Les résultats se maintiendront après avoir contrôlé les caractéristiques démographiques, cliniques et de personnalité.

4. Méthodes et procédure Cent vingt patients admis souffrant de troubles anxieux et dépressifs seront randomisés et répartis en double aveugle dans deux groupes : (a) psychothérapie + OT (n = 60) et (b) psychothérapie + placebo (n=60). Les patients seront suivis pendant quatre semaines à compter du début de leur hospitalisation, après avoir signé un formulaire de consentement. Après avoir terminé les mesures d'auto-évaluation de base, ils seront évalués pour la gravité de leurs symptômes d'anxiété et de dépression ; leur alliance de travail avec leur thérapeute; et le résultat de leur traitement après chaque séance. La psychothérapie sera délivrée deux fois par semaine. L'OT intranasal sera administré deux fois par jour (à 08h00 et à 17h00). Le groupe expérimental recevra - 32 UI (16 UI * 2) d'OT, Sorbitol, Benzyl, alcool glycérol, eau distillée. Le groupe témoin recevra - 32 UI (16 UI * 2) de Sorbitol, Benzyl, glycérol d'alcool, c'est-à-dire tous les ingrédients sauf l'OT.

La substance pour les deux groupes d'étude sera préparée à la pharmacie hospitalière, puis sera livrée aux services selon les noms (dans des flacons identiques), après randomisation qui sera effectuée par le pharmacien. OT\PLACEBO sera inhalé en deux pulvérisations, une dans chaque narine. La posologie et la forme d'administration ont été déterminées conformément aux directives standard des études IN-OT. Le personnel infirmier administrera l'IN-OT \ PLACEBO après une formation appropriée par le pharmacien en chef de l'hôpital et l'investigateur principal. Comme mentionné, le personnel et les chercheurs seront aveugles à la substance administrée à chaque patient (OT\PLC). Un mois après l'intervention, les patients effectueront des mesures d'auto-évaluation dans le cadre d'une évaluation de suivi.

4.1 Mesures " Questionnaire socio-démographique " L'échelle des idées suicidaires (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " La mesure d'auto-évaluation de l'attachement adulte (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

" Inventaire d'anxiété des traits d'état (STAI) (Spielberger, 2010). " Échelle d'évaluation de Hamilton pour la dépression (HAM-D) (Hamilton, 1980). " L'inventaire des Big Five - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). " OQ-45 Outcome Questionnaire (Lambert et al., 2012). " Questionnaire sur les effets secondaires (Maoz, 2018) " L'évaluation suicidaire sera effectuée par un psychiatre expérimenté " Liste de contrôle des symptômes de Hopkins - formulaire abrégé (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch et Berking, 2006) " Les 6 éléments Inventaire de l'Alliance (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson et Holmqvist, 2014)

5. Sécurité Des études antérieures ont montré que le potentiel d'effets secondaires IN-OT est très faible. Dans une méta-analyse examinant l'innocuité de l'IN-OT, il a été constaté que le profil d'effets secondaires de l'IN-OT est identique à celui du placebo (MacDonald et al., 2011). Les effets secondaires mineurs qui ont été signalés par 5 à 6 % des patients comprennent une augmentation de la sensation de calme/euphorique, des étourdissements et des maux de tête. De plus, 3% des patients ont signalé une sensation de stimulation dans les narines à la suite du spray et une sécheresse de la bouche. Des études antérieures ont montré qu'une combinaison d'IN-OT et d'antidépresseurs standard ne nuit pas à leur efficacité et à ces médicaments pharmaceutiques et s'est même avérée bénéfique (Scantamburlo, et al., 2015). Nonobstant ces résultats, et afin d'assurer une sécurité optimale, le profil des effets secondaires sera évalué par l'un des psychiatres de l'étude pendant toute la période d'intervention, et si nécessaire, l'arrêt de la participation du patient sera envisagé.

6. Cessation de la participation à la recherche Tous les participants seront informés dans le formulaire de consentement éclairé ainsi que verbalement qu'ils peuvent cesser leur participation à l'étude à tout moment, sans aucune conséquence sur leur traitement global dans le service, et sans affecter leurs séances de psychothérapie, qu'ils reçoivent dans le cadre de leur hospitalisation. De plus, si les patients signalent des effets secondaires anormaux ou une tendance suicidaire accrue (SSI> 12), leur participation à l'étude sera interrompue. Dans les cas où le patient sortira de l'hospitalisation pendant la période d'intervention, pour des raisons de sécurité, sa participation à l'étude sera résiliée.

7. Sécurité des informations Les questionnaires de l'étude seront stockés dans un placard de stockage verrouillé dans le laboratoire de recherche de Shalvata pendant 7 ans, puis seront déchiquetés. Les informations collectées pour l'analyse statistique n'incluront pas les noms des participants ni aucune information d'identification, mais uniquement le numéro de série de l'étude des participants, qui sera répertorié dans le journal de l'étude et verrouillé également dans le placard de l'unité de laboratoire.

8. Analyses statistiques

Pour évaluer l'effet de l'ergothérapie sur les niveaux globaux d'anxiété et de dépression :

" Une ANCOVA à sens unique des niveaux t5 sera menée sur l'anxiété et la dépression, en contrôlant l'âge, le sexe, le niveau t1 d'anxiété et de dépression, l'attachement et la personnalité.

Pour évaluer l'effet de l'administration d'OT sur le processus de psychothérapie (WAI-6) :

" Des mesures répétées ANCOVA seront menées avec la démographie, la personnalité et l'attachement entrés comme covariables et évalués pour leur interaction avec la pente WAI.

" Une interaction significative signifiera des pentes différentielles de l'alliance de travail entre les groupes OT et placebo, le modèle d'attachement ou les variables de personnalité.

" Pour évaluer le rôle médiateur de l'alliance de travail sur les résultats de l'OT-thérapie, une analyse de médiation (Preacher & Hayes, 2004) sera effectuée.

9. Limites " Aucun contrôle des caractéristiques de la psychothérapie. " Pas de contrôle pour les caractéristiques des thérapeutes. " Produit du bruit mais n'affectera pas la validité des résultats significatifs. " Les diagnostics cliniques ne sont pas confirmés à l'aide de mesures empiriques standardisées " Principalement des mesures d'auto-évaluation " Le contexte n'est pas mesuré