Ocitocina intranasal como potencializador dos resultados da psicoterapia em doenças mentais graves

1. Introdução 1.1 Oxitocina (OT) OT é um neuropeptídeo de nove aminoácidos sintetizado nos neurônios magnocelulares dos núcleos paraventricular (PVN) e supraóptico (SON) do hipotálamo e liberado pela glândula pituitária (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch e Heinrichs, 2011). OT tem efeitos periféricos e centrais e serve como um neurotransmissor, um neuromodulador e um hormônio (ver comentários em de Bono, 2003; Skuse & Gallagher, 2009). Perifericamente, é liberado da hipófise posterior para a corrente sanguínea, onde funciona como um hormônio e influencia as funções corporais, como a regulação das contrações uterinas durante o trabalho de parto e a lactação (Keverne & Kendrick, 1992). Centralmente, por meio da liberação axonal direta do PVN, a OT atua como um neurotransmissor que se projeta para várias estruturas cerebrais críticas ricas em receptores de OT, como hipocampo, amígdala, corpo estriado e núcleo accumbens (Landgraf & Neumann, 2004;Macdonald & Macdonald, 2010; Ross & Young, 2009). Como neuromodulador, o TO cria difusão geral de volume, pois é liberado de todas as partes da membrana neuronal para o espaço extracelular, afetando muitas regiões do cérebro (Landgraf & Neumann, 2004; Leng, Meddle, & Douglas, 2008; Ludwig & Long, 2006).

1.2. Oxitocina e comportamento social Talvez uma das associações mais conhecidas de OT seja com o comportamento social. Freqüentemente referido como o hormônio do "vínculo social", o OT tem sido consistentemente considerado envolvido na formação e gerenciamento de vínculos sociais e na promoção do comportamento pró-social afiliativo (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak e Rogers, 2009). Vários estudos mostraram que a administração do OT aumenta a cooperação, a generosidade e a confiança nos outros. Por exemplo, Mikolajczak et al. (2010) investigaram o papel da TO na confiança interpessoal, avaliando a disposição dos participantes de assumir riscos sociais em comparação com riscos não sociais. Eles descobriram que os participantes que receberam IN-OT mostraram níveis mais altos de confiança e expressaram vontade de correr riscos durante as interações sociais (mas não gerais), em comparação com o grupo placebo. Da mesma forma, Zak et al. (2007) infundiram participantes com IN-OT ou placebo antes de se envolverem em um jogo de generosidade de doação de dinheiro às cegas, no qual eles tinham que tomar uma decisão única sobre como dividir uma quantia em dinheiro com um estranho. Suas descobertas indicaram que os participantes do grupo IN-OT foram 80% mais generosos do que aqueles que receberam placebo (Zak et al., 2007). Em uma tentativa de avaliar os correlativos neurais da associação TO-confiança, Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher e Fehr, (2008) avaliaram a disposição dos participantes em confiar nos outros, mesmo diante de uma possível traição. Eles descobriram que os participantes que receberam IN-OT continuaram a mostrar um comportamento de confiança, mesmo que sua confiança tenha sido traída, ao contrário dos participantes do grupo placebo. Durante esta tarefa, eles encontraram ativação neural reduzida na amígdala e no núcleo caudado entre os participantes que receberam IN-OT, áreas cerebrais conhecidas por estarem envolvidas no processamento do medo (amígdala) e adaptação comportamental (núcleo caudado) em situações com contingências de resultados desconhecidos ( Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher e Fehr, 2008).

Vários estudos apresentaram a hipótese de que o TO é responsável principalmente pelo comportamento pró-social. Por exemplo, Guastella, et al., (2008) apresentou aos participantes rostos humanos felizes, zangados ou neutros após receberem IN-OT\placebo e, em seguida, testaram a memória desses rostos. Eles descobriram que os participantes administrados com OT eram mais propensos a lembrar rostos felizes vistos anteriormente em comparação com rostos humanos raivosos e neutros. Esses achados indicaram que a OT tem influência específica voltada para a codificação e recordação de informações sociais positivas (Guastella, et al., 2008). Em outro estudo duplo-cego, controlado por placebo, Domes et al., (2007) avaliaram a capacidade de voluntários do sexo masculino de inferir o estado mental afetivo de outras pessoas usando o teste Reading the Mind in the Eyes (RMET) após IN-OT\placebo . Eles descobriram que o IN-OT melhorou significativamente o desempenho no RMET em comparação com o placebo, sugerindo que o OT facilita a interpretação de pistas sociais sutis das regiões oculares (Domes, Heinrichs, Michel, Berger e Herpertz, 2007). Estes, assim como os estudos anteriores sobre o efeito do OT na confiança e generosidade, estabeleceram bases para a hipótese sugerindo que o OT é responsável pelo comportamento pró-social.

Embora muitos estudos tenham demonstrado uma associação entre TO e comportamento pró-social, outros estudos encontraram algumas descobertas contraditórias que questionaram a hipótese pró-social. Esses estudos parecem demonstrar que o TO, em contextos específicos, pode realmente induzir um efeito negativo no comportamento social. Por exemplo, Shamay-Tsoory et al., (2009) descobriram que a administração de OT aumentou os sentimentos de inveja em um jogo de dinheiro simulado quando o outro jogador ganhou mais dinheiro e sentimentos de regozijo durante a experiência de sucesso. Eckstein et al., (2014) expôs os participantes ao estresse social após a administração de IN-OT\placebo e descobriu que os participantes do grupo OT relataram aumento do estresse social percebido, bem como aumento da atividade no precúneo e córtex cingulado, áreas que são conhecido por ser sensível a sinais de estresse social. Striepens et al., (2012) descobriram que IN-OT aumentou o impacto de estímulos sociais negativos na indução de resposta de sobressalto e induziu a memória subsequente para itens negativos em vez de neutros. Usando a análise fMRI, os autores também demonstraram que, apesar de reduzir a atividade da amígdala, o IN-OT aumentou o impacto da informação social aversiva, aumentando as respostas neurais no córtex insular - que desempenham um papel na modulação emocional da memória.

Uma estrutura teórica proposta que foi sugerida para conciliar esses estudos aparentemente conflitantes é "A hipótese da saliência social" (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). De acordo com esta hipótese, o TO pode aumentar a saliência dos sinais de segurança, atenuar o estresse e promover a abordagem social em contextos positivos de apoio, mas aumentar a saliência dos sinais de ameaça, diminuir a abordagem social e aumentar a ansiedade em situações de ameaça imprevisíveis. Em outras palavras, essa hipótese sugere que a TO afeta o comportamento humano de maneira adaptativa e dependente do contexto (Andari, Hurlemann, & Young, 2017). Tem sido sugerido que o mecanismo subjacente que associa OT com modulação de saliência em diferentes contextos é através do papel de OT em processos atencionais. Os receptores OT são encontrados em áreas associativas visuais em humanos (Freeman e Young 2016) e em regiões envolvidas na atenção, como a banda diagonal de Broca (Freeman et al. 2014). Além disso, descobriu-se que o IN-OT aumenta a fixação visual em áreas comunicativas da face, como as regiões dos olhos (Guastella et al. 2008), e também melhora a capacidade de ler dicas não verbais sutis das regiões dos olhos , através do qual os indivíduos compreendem as intenções e comportamentos dos parceiros sociais (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Essas descobertas apresentaram a ideia de que o OT opera por meio da indução de mudanças de atenção em relação a informações sociais importantes e, assim, aumenta a saliência de pistas socialmente relevantes.

Uma possível trajetória neurobiológica para explicar o efeito do OT na saliência social é através de suas funções reguladoras no sistema dopaminérgico (Grace, 1991), um sistema que foi previamente oferecido para estar envolvido no nível de alerta de saliência para pistas sensoriais potencialmente importantes (Bromberg- Martin e outros, 2010). Nesta trajetória, os sinais de alerta são enviados para os neurônios dopaminérgicos codificadores de saliência no VTA e do VTA para as estruturas mesolímbicas (por exemplo, o núcleo accumbens). Estas estruturas respondem igualmente a estímulos aversivos e recompensadores, sendo responsáveis ​​pela avaliação do seu valor e valência (Bromberg-Martin et al., 2010). Sugeriu-se que esses efeitos mediados por dopaminérgicos são modulados pelo sistema ocitocinérgico, pois também foi descoberto que o OT aumenta a atividade no VTA em resposta a sugestões sociais (Groppe et al., 2013), independentemente de sua valência. Sugeriu-se que o efeito interativo da dopamina-OT na saliência e na reorientação da atenção ocorresse também na amígdala, devido ao seu papel estabelecido na reorientação da atenção e na atribuição de saliência a estímulos sociais e emocionais positivos e negativos (Rosenfeld, Lieberman, & Jarskog , 2011). Consequentemente, estudos de fMRI descobriram que a administração de IN-OT aumenta a conectividade entre a amígdala e as áreas frontais mediais rostrais, regiões que são cruciais para o processamento de informações sociais e regulação emocional (Sripada et al., 2013).

Além das variáveis ​​contextuais, a "hipótese da saliência social" também enfatiza fatores interindividuais, como gênero e traços de personalidade. Estudos têm mostrado que a relevância do ambiente social também é influenciada por interpretações diferenciais devido a fatores interindividuais. Por exemplo, Kubzansky et al., (2012) examinou se o TO aumenta as respostas ao estresse social, comparando os efeitos entre homens e mulheres. Eles encontraram diferenças de gênero em resposta ao IN-OT, onde os homens relataram menos afeto negativo após a tarefa de estresse social, enquanto as mulheres relataram mais raiva, mas melhor desempenho em matemática. Da mesma forma, Fischer-Shofty et al (2013) descobriram que OT melhorou a precisão da percepção de parentesco em mulheres, mas não em homens, enquanto o desempenho dos homens foi melhorado apenas para reconhecimento de competição. Outro fator interindividual que foi previamente sugerido para moderar o efeito do OT na saliência social são as capacidades sociais básicas. Bartz, e outros. (2010) examinou se a variação normal na proficiência social modera os efeitos da OT no desempenho sócio-cognitivo. Depois de receber IN-OT\placebo, os participantes realizaram uma tarefa de precisão empática que mede naturalisticamente as habilidades sociocognitivas (Zaki, Bolger e Ochsner, 2008). Eles descobriram que OT melhorou a precisão empática apenas para indivíduos menos proficientes socialmente (por exemplo, Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Da mesma forma, Feeser et al., (2015) examinaram se OT melhora as habilidades de metalização em indivíduos com empatia prejudicada. Eles descobriram que o OT (mas não o placebo) aumentou a precisão da metalização em participantes com pontuações de empatia mais baixas. Isso apóia a hipótese de que os efeitos do TO dependem fortemente de fatores interindividuais, como habilidades sociocognitivas como a empatia. Outras diferenças interindividuais no efeito da OT sobre o comportamento social, como estilos de apego, serão discutidas posteriormente neste artigo.

1.3 Ocitocina e Psicoterapia Wampold (2001) define a psicoterapia como um "tratamento principalmente interpessoal baseado em princípios psicológicos e que envolve um terapeuta treinado e um cliente que tem um transtorno mental, problema ou queixa". Vários teóricos enfatizaram a importância da conexão interpessoal em um processo terapêutico. Por exemplo, Sigmund Freud, o fundador da psicanálise, afirmou que um vínculo positivo entre paciente e terapeuta é crucial para que o paciente permaneça comprometido com a psicoterapia (Freud, 1912, 1913) (ver Horvath e Luborsky, 1993). Ele sentiu que o componente positivo e baseado na realidade do relacionamento fornecia a base para uma parceria terapêutica, contra o inimigo comum, a neurose do cliente (Freud, 1958). Carl Rogers, o fundador da terapia centrada no cliente, acreditava que a eficácia de toda forma de psicoterapia se deve, em última análise, à capacidade do terapeuta de formar um relacionamento autêntico, receptivo e empático com o paciente (Rogers, 1957). Consequentemente, vários estudos mostraram que a psicoterapia bem-sucedida depende da comunicação e compreensão entre o paciente e o terapeuta e da percepção do paciente de diferentes aspectos do caráter do terapeuta, por exemplo, sua confiabilidade (Ackermann & Hilsenroth 2003). Dado o peso dos aspectos interpessoais para a psicoterapia, não surpreende que o TO, que tem um papel bem estabelecido no vínculo social, tenha sido sugerido para desempenhar um papel em diferentes aspectos da psicoterapia.

Vários estudos indicam que a OT afeta vários processos interpessoais que são centrais para uma terapia bem-sucedida. Kéri & Kiss (2011) exploraram o papel da TO na confiança, medindo os níveis de TO após uma tarefa que requer confiança íntima, partilha de segredos pessoais com um estranho, em 60 participantes saudáveis. Eles descobriram que OT foi elevado na condição relacionada à confiança (ou seja, depois de compartilhar segredos), em relação a uma linha de base neutra (ou seja, compartilhar informações neutras) e também em relação a uma condição não relacionada à confiança (ou seja, uma tarefa aritmética mental), usando medidas repetidas. Eles também descobriram que uma habituação mais forte da excitação autonômica (usando a resposta de condutância da pele) estava associada a níveis mais altos de OT relacionados à confiança (Kéri & Kiss, 2011). Em outro estudo, Lane et al (2013) examinaram o efeito do OT na disposição das pessoas de compartilhar suas emoções. Depois de receber IN-OT\placebo, 60 homens saudáveis ​​foram instruídos a recuperar uma memória dolorosa. Em seguida, foi avaliada a disposição dos participantes de revelar a outra pessoa fatos relacionados ao evento versus emoções relacionadas ao evento. Curiosamente, enquanto os dois grupos estavam igualmente dispostos a revelar fatos relacionados ao evento, descobriu-se que o OT aumentava especificamente a disposição de compartilhar emoções relacionadas ao evento, que é conhecido por ter efeitos calmantes e de união (Lane et al., 2013). Em outro estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo, foi explorado o efeito da OT na Compassion Focused Imagery (CFI), ou seja, imaginar outra "mente" sendo profundamente compassiva consigo mesma, ao mesmo tempo em que avaliou a interação desses efeitos com a autocrítica e o sentimento socialmente seguro com os outros. Após a conclusão das medidas de autorrelato (de autocrítica, estilo de apego e segurança social) e recebendo OT\placebo, os participantes participaram de duas sessões de imaginação. O afeto positivo foi medido antes e depois de cada sessão. Eles descobriram que o OT aumentou a facilidade de imaginar qualidades compassivas, no entanto, encontraram diferenças individuais importantes em como o CFI foi experimentado, indicando que os efeitos da oxitocina na afiliação podem depender do apego e dos estilos de autoavaliação (como participantes com maior autocrítica, menores em autoconfiança, segurança social e segurança de apego tiveram experiências menos positivas de CFI sob OT do que placebo).

A ideia de que a TO pode ser instrumental como facilitadora de processos focados no relacionamento, como a psicoterapia, já foi sugerida anteriormente (Olff, Langeland, Witteveen & Denys, 2010), mas ainda não foi suficientemente estudada. Por exemplo, em um estudo conduzido entre pacientes com esquizofrenia, IN-OT administrado diariamente durante 6 semanas, melhorou a precisão empática quando combinado com treinamento cognitivo social (Davis et al. 2014). Em outro estudo relacionado à aliança terapêutica, o IN-OT, mas não o placebo, melhorou o nível de resposta hipnótica em indivíduos pouco hipnotizáveis. Foi sugerido que esse aumento foi possível por meio de redes neurais relacionadas à conexão\rapport entre o paciente e o terapeuta (Bryant et al., 2012). No estudo de Guastella et al. (2009), 24 UI de IN-OT foram administrados adjacentes à terapia de exposição para transtorno de ansiedade social (em um período de 5 semanas). As descobertas mostraram representações mentais aprimoradas de avaliações autopositivas de aparência e desempenho da fala à medida que as sessões de tratamento de exposição progrediam, em oposição ao placebo, mas o resultado geral do tratamento da terapia de exposição não melhorou (Guastella et al., 2009).

Um projeto de pesquisa relativamente metodologicamente sólido que avaliou o impacto do IN-OT na facilitação da psicoterapia pode ser encontrado no estudo de MacDonald et al. (2013). Neste estudo, 18 homens\pacientes psiquiátricos, diagnosticados com transtorno depressivo maior, receberam 40 UI IN-OT ou placebo, antes de uma sessão única de 20 minutos gravada em vídeo com um terapeuta. Ao contrário de sua hipótese inicial, eles encontraram um aumento de ansiedade ao longo da sessão de terapia sob a influência de IN-OT em relação a um placebo. Embora esses achados aparentemente contradigam a noção de IN-OT como facilitador da psicoterapia, os autores observaram que várias restrições, destinadas a melhorar a validade interna, podem ter dificultado os resultados. Por exemplo, os pacientes foram instruídos a preparar "3 prompts de eventos pessoais... incidentes pessoais que evocariam sofrimento entre 4 e 6 em unidades subjetivas de 10 pontos da escala de sofrimento" e foram informados de que "um desses eventos seria escolhido aleatoriamente imediatamente antes de uma sessão em que eles discutiriam esse evento com um terapeuta". Isso claramente não se assemelha a uma primeira sessão de psicoterapia. Em segundo lugar, os terapeutas foram instruídos a "consultar um roteiro que seguravam no colo que continha um conjunto limitado de intervenções verbais relativamente neutras (ou seja, "Você pode me dizer mais sobre isso"); o roteiro também os lembrava de minimizar a interação verbal, expressar cordialidade e apoio explícito", o que também não se assemelha à maioria dos tipos de psicoterapia. De acordo com a teoria da saliência, pode-se especular que o IN-OT aumentou a saliência das pistas que provocam ansiedade nessa situação, pois os participantes relataram posteriormente ter sentido falta de calor do terapeuta. Como Cardoso (2013) expressou em sua carta ao editor revisando o estudo de Macdonald, os resultados deste estudo “nos lembram que os efeitos da ocitocina intranasal no comportamento variam de acordo com o contexto e entre as pessoas”. Assim, a questão do efeito do IN-OT no resultado da psicoterapia padrão com foco interpessoal ainda precisa ser respondida.

Um dos mecanismos sugeridos que podem estar por trás da associação entre TO e melhores resultados da psicoterapia é por meio da aliança terapêutica. Uma definição transteórica da aliança terapêutica foi definida por Bordin (1979), como consistindo em (1) acordo de objetivos; (2) atribuição de tarefas; e (3) o desenvolvimento de um vínculo entre paciente e terapeuta. De acordo com isso, a aliança terapêutica ideal é alcançada quando paciente e terapeuta compartilham crenças com relação aos objetivos do tratamento e consideram os métodos usados ​​para alcançá-los como eficazes e relevantes. No entanto, esses dois componentes da aliança só podem se desenvolver se houver uma relação pessoal de confiança e respeito, uma vez que qualquer acordo sobre metas e tarefas exige que o paciente acredite na capacidade do terapeuta de ajudá-lo, e o terapeuta, por sua vez, deve estar confiante. nos recursos do paciente. A literatura empírica substancial identificou a aliança terapêutica como o preditor mais consistente do resultado da psicoterapia. Alguns teóricos se referiram à aliança como a "variável integrativa por excelência" (Wolfe & Goldfried, 1988, p. 449) entre as modalidades de tratamento (Horvath & Symonds 1991; Martin, Garske & Davis, 2000). Uma meta-análise recente que examinou o impacto da aliança terapêutica descobriu que a aliança era um preditor robusto, embora moderado (r = 0,275) do resultado terapêutico, respondendo por cerca de oito por cento da variabilidade nos resultados (Horvath et al., 2011) . Portanto, uma trajetória possível para associar a TO ao resultado da psicoterapia é como um agente facilitador da efetivação da aliança terapêutica. Consequentemente, foi proposto que, se administrado adjacente à psicoterapia, o IN-OT pode fortalecer o envolvimento no componente relacional e atuar como "agente de reforço\aumento" da aliança terapêutica (Olff et al 2010).

Dois estudos recentes fornecem algum suporte para a hipótese de que o IN-OT está relacionado a mudanças na aliança de trabalho, o que pode, por sua vez, facilitar o resultado da psicoterapia. Zilcha-Mano, Porat, Dolev e Shamay-Tsoory (2017) realizaram recentemente um estudo correlacional com o objetivo de avaliar os níveis de TO durante sessões de psicoterapia. 22 pacientes com transtorno depressivo maior foram randomizados para um dos dois tratamentos psicodinâmicos manualizados de 16 sessões, de suporte expressivo ou de suporte, como parte de um estudo de controle randomizado em andamento. Um total de 172 amostras de saliva foram coletadas, antes e depois das sessões de tratamento 4, 8, 12 e 16. Os resultados mostraram que os níveis de OT aumentaram significativamente à medida que as sessões progrediam e foram associados a mais instâncias de conflito e ruptura na aliança, conforme avaliado por (a) quedas na força da aliança avaliada pelo paciente e (b) codificação comportamental externa de rupturas de alianças, como também foram observados por esforços mais intensos dos terapeutas para resolver essas rupturas. Em outro estudo recente, Jobst et al (2018) avaliaram se os níveis plasmáticos de OT preveem o desfecho clínico de pacientes depressivos crônicos após o Sistema de Análise Comportamental Cognitiva de Psicoterapia (CBASP). Em seu estudo, 16 pacientes com depressão crônica participaram deste programa de internação de 10 semanas. Os níveis de OT foram medidos antes e depois que os participantes jogaram um jogo virtual de arremesso de bola que imita a exclusão social. O resultado clínico após CBASP foi avaliado com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II) e a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-24). Usando um desenho de medidas repetidas, eles descobriram que níveis mais baixos de OT no início do estudo previam resultados terapêuticos piores, conforme observado por mudanças menores nos escores de depressão autoavaliados, enquanto níveis mais altos de OT prediziam resultados superiores. Essa correlação não foi encontrada em relação aos escores avaliados pelo observador.

Em suma, parece que os estudos que avaliam o efeito da OT como um possível potencializador de resultados em psicoterapia para populações clínicas são escassos e seus achados são amplamente inconsistentes. Além disso, esses estudos listaram muitas limitações, decorrentes da complexidade do recrutamento em populações clínicas/hospitalares; a oferta de TO em dose única, que tende a causar efeito menor e insuficiente (Goldman, Gomes, Carter, & Lee, 2011); e estudos de curto prazo que não permitem compreender os efeitos de longo prazo da TO nos processos interpessoais em terapia. As restrições metodológicas de estudos anteriores incluem nenhum grupo de controle (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros e Ansseau, 2015) ou manipulação insuficiente de aspectos interpessoais (MacDonald et al., 2013). Portanto, embora alguns tenham sugerido que a administração de OT antes da psicoterapia pode fortalecer o envolvimento na aliança terapêutica (Macdonald & Macdonald 2010), a questão sobre a capacidade desse neuropeptídeo de promover processos terapêuticos permanece sem resposta.

2. O presente estudo Pretendemos com este estudo superar as limitações do passado, avaliando o impacto da administração intranasal de TO em pacientes que sofrem de estágios agudos de transtornos de ansiedade e depressão e submetidos a psicoterapia intensiva com foco no relacionamento durante internação psiquiátrica.

3. Hipóteses de pesquisa

1. Os pacientes que recebem IN-OT apresentarão maiores reduções nos sintomas de ansiedade e depressão em comparação com um grupo controlado por placebo.
2. Os pacientes que receberam IN-OT exibirão aumentos mais rápidos na WA durante a psicoterapia em comparação com um grupo controlado por placebo.
3. Essa inclinação será diferencial entre pacientes com padrão de apego diferente (exploratório).
4. Os resultados serão sustentados após o controle das características demográficas, clínicas e de personalidade.

4. Métodos e Procedimentos Cento e vinte pacientes internados com transtornos de ansiedade e depressão serão randomizados e duplo-cegos alocados em dois grupos: (a) psicoterapia + OT (n=60) e (b) psicoterapia + placebo (n=60). Os pacientes serão acompanhados por quatro semanas a partir do início da internação, após a assinatura do termo de consentimento. Depois de completar as medições iniciais de autorrelato, eles serão avaliados quanto à gravidade de seus sintomas de ansiedade e depressão; sua aliança de trabalho com seu terapeuta; e o resultado do tratamento após cada sessão. A psicoterapia será realizada duas vezes por semana. A OT intranasal será administrada duas vezes ao dia (às 08h00 e às 17h00). O grupo experimental receberá - 32UI (16UI*2) de OT, Sorbitol, Benzil, álcool glicerol, água destilada. O grupo controle receberá - 32UI (16UI*2) de Sorbitol, Benzil, álcool glicerol, ou seja, todos os ingredientes exceto o OT.

A substância para ambos os grupos de estudo será preparada na farmácia do hospital, sendo então entregue nas enfermarias de acordo com os nomes (em frascos idênticos), após randomização que será realizada pelo farmacêutico. OT\PLACEBO será inalado em duas borrifadas, uma em cada narina. A dosagem e forma de entrega foram determinadas de acordo com as diretrizes padrão em estudos IN-OT. A equipe de enfermagem administrará o IN-OT\PLACEBO após treinamento adequado pelo farmacêutico-chefe do hospital e investigador principal. Conforme mencionado, a equipe e os pesquisadores serão cegos para a substância administrada a cada paciente (OT\PLC). Um mês após a intervenção, os pacientes completarão as medições de autorrelato como parte de uma avaliação de acompanhamento.

4.1 Medições " Questionário sócio-demográfico " A Escala de Ideação Suicida (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " A medição de auto-relato de Apego Adulto (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

" Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI) (Spielberger, 2010). " Escala de Classificação de Hamilton para Depressão (HAM-D) (Hamilton, 1980). " The Big Five Inventory - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). " Questionário de resultado OQ-45 (Lambert et al., 2012). " Questionário de efeitos colaterais (Maoz, 2018) " A avaliação suicida será realizada por um psiquiatra sênior " Lista de verificação de sintomas de Hopkins - formulário curto (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch, & Berking, 2006) " Os 6 itens Trabalhando Inventário da Aliança (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson e Holmqvist, 2014)

5. Segurança Estudos anteriores mostraram que o potencial de efeitos colaterais do IN-OT é muito baixo. Em uma metanálise examinando a segurança do IN-OT, descobriu-se que o perfil de efeitos colaterais do IN-OT é idêntico ao do placebo (MacDonald et al., 2011). Efeitos colaterais menores que foram relatados por 5-6% dos pacientes incluem um aumento na sensação de calma/euforia, tontura e dor de cabeça. Além disso, 3% dos pacientes relataram uma sensação de estimulação nas narinas como resultado do spray e secura na boca. Estudos anteriores descobriram que uma combinação de IN-OT e medicação antidepressiva padrão não prejudica sua eficácia e essas drogas farmacêuticas e até foi considerada benéfica (Scantamburlo, et al., 2015). Não obstante esses resultados, e para garantir a segurança ideal, o perfil de efeitos colaterais será avaliado por um dos psiquiatras do estudo durante todo o período de intervenção e, se necessário, a interrupção da participação do paciente será considerada.

6. Cessação da participação na pesquisa Todos os participantes serão notificados no termo de consentimento informado, bem como verbalmente, que podem interromper sua participação no estudo a qualquer momento, sem quaisquer consequências para seu tratamento geral na enfermaria e sem afetar suas sessões de psicoterapia, que recebem como parte de sua hospitalização. Além disso, se os pacientes relatarem efeitos colaterais anormais ou aumento da tendência suicida (SSI>12), sua participação no estudo será encerrada. Nos casos em que o paciente tiver alta da internação durante o período de intervenção, por questões de segurança, sua participação no estudo será encerrada.

7. Segurança da informação Os questionários do estudo serão armazenados em um armário trancado no laboratório de pesquisa em Shalvata por 7 anos, e então serão triturados. As informações coletadas para análise estatística não incluirão os nomes dos participantes ou qualquer informação de identificação, apenas o número de série do estudo dos participantes, que será listado no LOG do estudo e trancado também no armário da unidade de laboratório.

8. Análises estatísticas

Para avaliar o efeito da OT nos níveis gerais de ansiedade e depressão:

" Será realizada uma ANCOVA unidirecional de níveis t5 de ansiedade e depressão, controlando para idade, sexo, nível t1 de ansiedade e depressão, apego e personalidade.

Para avaliar o efeito da administração de OT no processo de psicoterapia (WAI-6):

" Medidas repetidas ANCOVA serão conduzidas com demografia, personalidade e apego inseridos como covariáveis ​​e avaliados quanto à sua interação com a inclinação WAI.

" Uma interação significativa significará inclinações diferenciais da aliança de trabalho entre os grupos OT e placebo, padrão de apego ou variáveis ​​de personalidade.

" Para avaliar o papel mediador da aliança de trabalho no resultado da terapia OT, uma análise de mediação (Preacher & Hayes, 2004) será realizada.

9. Limitações " Sem controle das características da psicoterapia. "Não há controle das características dos terapeutas. "Produz ruído, mas não afetará a validade de achados significativos. " Diagnósticos clínicos não são confirmados usando medidas empíricas padronizadas " Principalmente medidas de autorrelato " O contexto não é medido