Intranasalt oxytocin som förstärkare av psykoterapiresultat vid svår psykisk sjukdom

1. Inledning 1.1 Oxytocin (OT) OT är en neuropeptid med nio aminosyror som syntetiseras i de magnocellulära neuronerna i de paraventrikulära (PVN) och supraoptiska kärnorna (SON) i hypotalamus, och frisätts av hypofysen (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch, & Heinrichs, 2011). OT har både perifera och centrala effekter och fungerar som en signalsubstans, en neuromodulator och ett hormon (se recensioner i de Bono, 2003; Skuse & Gallagher, 2009). Perifert frisätts det från hypofysen till blodomloppet där det fungerar som ett hormon och påverkar kroppsfunktioner, såsom reglering av livmodersammandragningar under förlossningar och amning (Keverne & Kendrick, 1992). Centralt, genom direkt axonal frisättning från PVN, fungerar OT som en neurotransmittor som projicerar till olika kritiska hjärnstrukturer rika på OT-receptorer såsom hippocampus, amygdala, striatum och nucleus accumbens (Landgraf & Neumann, 2004;Macdonald & Macdonald, 2010; Ross & Young, 2009). Som en neuromodulator skapar OT allmän volymdiffusion, eftersom den frigörs från alla delar av neuronmembranet in i det extracellulära utrymmet, vilket påverkar många regioner i hjärnan (Landgraf & Neumann, 2004; Leng, Meddle, & Douglas, 2008; Ludwig & Douglas, 2008; Leng, 2006).

1.2. Oxytocin och socialt beteende En av de mest välkända associationerna av OT är kanske med socialt beteende. Ofta kallat "social bonding"-hormonet, har OT konsekvent visat sig vara involverat i bildandet och hanteringen av sociala band och i främjandet av affiliativt prosocialt beteende (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak, & Rogers, 2009). Flera studier har visat att OT-administration ökar samarbetet, generositeten och tilliten till andra. Till exempel, Mikolajczak et al. (2010) undersökte OTs roll i interpersonellt förtroende, genom att utvärdera deltagarnas vilja att ta sociala risker jämfört med icke-sociala risker. De fann att deltagare som fick IN-OT visade högre nivåer av förtroende och uttryckte vilja att ta risker under sociala (men inte allmänna) interaktioner, jämfört med placebogruppen. På liknande sätt har Zak et al. (2007) infunderade deltagarna med IN-OT eller placebo innan de engagerade sig i ett förblindat generositetsspel med pengagåvor, där de var tvungna att fatta ett enda beslut om hur de skulle dela en summa pengar med en främling. Deras resultat visade att deltagarna i IN-OT-gruppen var 80 % mer generösa än de som fick placebo (Zak et al., 2007). I ett försök att bedöma de neurala korrelativen hos OT-trustföreningen, bedömde Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher, & Fehr, (2008) deltagarnas vilja att lita på andra även i ljuset av ett möjligt svek. De fann att deltagare som hade fått IN-OT fortsatte att visa ett förtroendefullt beteende, trots att deras förtroende hade svikits, i motsats till deltagare i placebogruppen. Under denna uppgift fann de minskad neural aktivering i amygdala och caudate nucleus bland deltagare som fick IN-OT, hjärnområden som är kända för att vara involverade i rädsla bearbetning (amygdala) och beteendeanpassning (caudate nucleus) i situationer med okända utfallsbetingelser ( Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher, & Fehr, 2008).

Flera studier har lagt fram hypotesen att OT främst är ansvarig för prosocialt beteende. Till exempel presenterade Guastella, et al., (2008) deltagarna med glada, arga eller neutrala mänskliga ansikten efter att ha fått IN-OT\placebo, och testade sedan deras minne av dessa ansikten. De fann att deltagare som administrerades med OT var mer benägna att minnas tidigare sett glada ansikten jämfört med arga och neutrala mänskliga ansikten. Dessa fynd har indikerat att OT har ett specifikt inflytande som syftar till att koda och återkalla positiv social information (Guastella, et al., 2008). I en annan dubbelblind, placebokontrollerad studie utvärderade Domes et al., (2007) manliga volontärers förmåga att härleda andras affektiva mentala tillstånd med hjälp av Reading the Mind in the Eyes Test (RMET) efter IN-OT\placebo . De fann att IN-OT signifikant förbättrade prestandan på RMET jämfört med placebo, vilket tyder på att OT underlättar tolkningen av subtila sociala signaler från ögonregioner (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Dessa, liksom de tidigare studierna om effekten av OT på tillit och generositet, har lagt grunden för hypotesen som tyder på att OT är ansvarigt för prosocialt beteende.

Även om många studier har visat ett samband mellan OT och prosocialt beteende, har andra studier hittat några motstridiga resultat som ifrågasatte den prosociala hypotesen. Dessa studier har verkat visa att OT, under specifika sammanhang, faktiskt kan inducera en negativ effekt på socialt beteende. Till exempel fann Shamay-Tsoory et al., (2009) att OT-administration ökade känslorna av avundsjuka i ett simulerat pengaspel när den andra spelaren fick mer pengar, och känslor av att glädjas under upplevelsen av framgång. Eckstein et al., (2014) exponerade deltagarna för social stress efter IN-OT\placeboadministration och fann att deltagare i OT-gruppen rapporterade ökad upplevd social stress, såväl som ökad aktivitet i precuneus och cingulate cortex, områden som är kända för att vara känsliga för signaler om social stress. Striepens et al., (2012) fann att IN-OT förstärkte effekten av negativa sociala stimuli på induktionen av skrämselsvar och inducerade det efterföljande minnet mot negativa snarare än neutrala föremål. Med hjälp av fMRI-analys visade författarna också att trots att amygdala-aktiviteten minskat har IN-OT ökat effekten av aversiv social information genom att öka neurala svar i den insulära cortex - som spelar en roll i emotionell modulering av minnet.

En föreslagen teoretisk ram som har föreslagits för att förena dessa till synes motstridiga studier är "The social salience hypothesis" (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Enligt denna hypotes kan OT öka framträdandet av säkerhetssignaler, dämpa stress och främja socialt förhållningssätt i positiva stödjande sammanhang, men ändå öka framträdandet av hotsignaler, minska socialt förhållningssätt och öka oro i oförutsägbara hotfulla situationer. Med andra ord antyder denna hypotes att OT påverkar mänskligt beteende på ett adaptivt och kontextberoende sätt (Andari, Hurlemann, & Young, 2017). Det har föreslagits att den underliggande mekanismen som associerar OT med modulering av framträdande i olika sammanhang är genom rollen som OT i uppmärksamhetsprocesser. OT-receptorer finns i visuella associativa områden hos människor (Freeman och Young 2016) och i områden som är involverade i uppmärksamhet som det diagonala bandet av Broca (Freeman et al. 2014). Dessutom har IN-OT visat sig öka visuell fixering mot kommunikativa områden i ansiktet såsom ögonregionerna (Guastella et al. 2008), och har också visat sig förbättra förmågan att läsa subtila icke-verbala signaler från ögonregionerna , genom vilken individer förstår arbetsmarknadens parters avsikter och beteenden (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Dessa fynd har lagt fram idén att OT verkar genom att inducera uppmärksamhetsförskjutningar mot viktig social information, och därigenom öka framträdandet av socialt relevanta signaler.

En möjlig neurobiologisk bana för att förklara effekten av OT på social framträdande är genom dess reglerande funktioner i det dopaminerga systemet (Grace, 1991), ett system som tidigare erbjöds att vara involverat i att varna framträdande nivå för potentiellt viktiga sensoriska signaler (Bromberg- Martin et al., 2010). I denna bana skickas varningssignaler till framträdande kodande dopaminneuroner i VTA och från VTA till mesolimbiska strukturer (t.ex. nucleus accumbens). Dessa strukturer är lika lyhörda för aversiva och givande stimuli och är ansvariga för bedömningen av deras värde och valens (Bromberg-Martin et al., 2010). Det har föreslagits att dessa dopaminerga medierade effekter moduleras av det oxytocinerga systemet, eftersom OT också har visat sig öka aktiviteten i VTA som svar på sociala signaler (Groppe et al., 2013), oberoende av deras valens. Den interaktiva dopamin-OT-effekten på framträdande och uppmärksamhetsomorientering har föreslagits att även äga rum i amygdala, med tanke på dess etablerade roll i uppmärksamhetsomorientering och tilldelningen av framträdande till sociala och positiva och negativa emotionella stimuli (Rosenfeld, Lieberman, & Jarskog , 2011). Följaktligen fann fMRI-studier att IN-OT-administration förbättrar anslutningen mellan amygdala och rostrala mediala frontala områden, regioner som är avgörande för social informationsbehandling och känsloreglering (Sripada et al., 2013).

Förutom kontextuella variabler, betonar "social framträdande hypotesen" också interindividuella faktorer som kön och personlighetsdrag. Studier har visat att framträdandet av den sociala miljön också påverkas av differentiella tolkningar på grund av interindividuella faktorer. Till exempel undersökte Kubzansky et al., (2012) huruvida OT förbättrar responsen på social stress, genom att jämföra effekter mellan män och kvinnor. De fann könsskillnader som svar på IN-OT, där män rapporterade mindre negativ påverkan efter den sociala stressuppgiften, medan kvinnor rapporterade mer ilska men bättre matematikprestationer. På liknande sätt fann Fischer-Shofty et al:s (2013) att OT förbättrade noggrannheten i uppfattningen om släktskap hos kvinnor, men inte hos män, medan mäns prestationer förbättrades endast för tävlingserkännande. En annan inter-individuell faktor som tidigare föreslagits för att dämpa effekten av OT på social framträdande är baslinjens sociala förmåga. Bartz, et al. (2010) undersökte om den normala variansen i social kompetens dämpar effekterna av OT på social-kognitiv prestation. Efter att ha fått IN-OT\placebo utförde deltagarna en empatisk noggrannhetsuppgift som naturalistiskt mäter social-kognitiva förmågor (Zaki, Bolger, & Ochsner, 2008). De fann att OT förbättrade empatisk noggrannhet endast för mindre socialt skickliga individer (t.ex. Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). På liknande sätt undersökte Feeser et al., (2015) om OT förbättrar metalliseringsförmågan hos individer med nedsatt empati. De fann att OT (men inte placebo) förbättrade metalliseringsnoggrannheten hos deltagare med lägre empatipoäng. Detta stöder hypotesen att OT-effekter är starkt beroende av interindividuella faktorer, såsom social-kognitiva färdigheter som empati. Andra interindividuella skillnader i OT:s effekt på socialt beteende, såsom anknytningsstilar, kommer att diskuteras senare i denna artikel.

1.3 Oxytocin och psykoterapi Wampold (2001) definierar psykoterapi som en "i första hand interpersonell behandling som bygger på psykologiska principer och involverar en utbildad terapeut och en klient som har en psykisk störning, problem eller klagomål". Flera teoretiker har betonat vikten av interpersonell koppling i en terapeutisk process. Sigmund Freud, psykoanalysens grundare, konstaterade till exempel att en positiv anknytning mellan patient och terapeut är avgörande för att patienten ska förbli engagerad i psykoterapi (Freud, 1912, 1913) (se Horvath och Luborsky, 1993). Han ansåg att den positiva, verklighetsbaserade komponenten i relationen utgjorde grunden för ett terapeutiskt partnerskap, mot den gemensamma fienden, klientens neuros (Freud, 1958). Carl Rogers, grundaren av klientcentrerad terapi, trodde att effektiviteten av varje form av psykoterapi i slutändan beror på terapeutens förmåga att bilda en autentisk, accepterande och empatisk relation med patienten (Rogers, 1957). Följaktligen har flera studier visat att framgångsrik psykoterapi bygger på kommunikation och förståelse mellan patienten och terapeuten, och på patientens uppfattning om olika aspekter av terapeutens karaktär, till exempel hans\hennes trovärdighet (Ackermann & Hilsenroth 2003). Med tanke på vikten av interpersonella aspekter på psykoterapi är det inte förvånande att OT, som har en väletablerad roll i social bindning, har föreslagits spela en roll i olika aspekter av psykoterapi.

Flera studier tyder på att OT påverkar ett antal interpersonella processer som är centrala för en framgångsrik terapi. Kéri & Kiss (2011) utforskade OT:s roll i tillit, genom att mäta OT-nivåer efter en uppgift som kräver intimt förtroende, dela personliga hemligheter med en främling, hos 60 friska deltagare. De fann att OT var förhöjt i det tillitsrelaterade tillståndet, (dvs efter att ha delat hemligheter), i förhållande till en neutral baslinje, (dvs. dela neutral information), och även i förhållande till ett tillstånd som inte är relaterat till förtroende (dvs. en huvudräkningsuppgift), med upprepade mätningar. De fann också att starkare tillvänjning av autonom upphetsning (med användning av hudkonduktanssvar) var associerad med högre tillitsrelaterade OT-nivåer (Kéri & Kiss, 2011). I en annan studie undersökte Lane et al (2013) OT:s effekt på människors vilja att dela sina känslor. Efter att ha fått IN-OT\placebo instruerades sedan 60 friska män att hämta ett smärtsamt minne. Därefter utvärderades deltagarnas vilja att avslöja för en annan person händelserelaterade fakta kontra händelserelaterade känslor. Intressant nog, medan de två grupperna var lika villiga att avslöja händelserelaterade fakta, visade sig OT specifikt öka viljan att dela händelserelaterade känslor, vilket är känt för att ha både lugnande och bindande effekter (Lane et al., 2013). I en annan dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie undersöktes OT:s effekt på Compassion Focused Imagery (CFI), det vill säga att föreställa sig ett annat "sinne" som är djupt medkännande mot sig själv, samtidigt som man utvärderar interaktionen mellan dessa effekter och självkritik och känsla. socialt trygga med andra. Efter att ha genomfört självrapporteringsåtgärder (av självkritik, anknytningsstil och social trygghet) och fått OT\placebo, deltog deltagarna i två bildsessioner. Positiv påverkan mättes före och efter varje session. De fann att OT ökade lättheten att föreställa sig medkännande egenskaper, men de fann viktiga individuella skillnader i hur CFI upplevdes, vilket tyder på att effekterna av oxytocin på anknytning kan bero på anknytning och självutvärderande stilar (eftersom deltagare är högre i självkritik, lägre i självförsäkran, social trygghet och anknytningssäkerhet hade mindre positiva erfarenheter av CFI under OT än placebo).

Tanken att OT kan vara instrumentell som en facilitator av relationsfokuserade processer som psykoterapi har föreslagits tidigare (Olff, Langeland, Witteveen & Denys, 2010), men den har inte studerats tillräckligt. Till exempel, i en studie utförd bland patienter med schizofreni, IN-OT givet dagligen under 6 veckor, förbättrade empatisk noggrannhet i kombination med social kognitiv träning (Davis et al. 2014). I en annan studie relaterad till den terapeutiska alliansen förbättrade IN-OT, men inte placebo, nivån av hypnotisk respons hos låghypnotiserbara individer. Det föreslogs att denna förstärkning möjliggjordes genom neurala nätverk relaterade till sambandet mellan patienten och terapeuten (Bryant et al., 2012). I Guastella et al.s (2009) studie gavs 24 IE IN-OT i anslutning till exponeringsterapi för social ångest (under en period av 5 veckor). Fynden visade förbättrade mentala representationer av självpositiva utvärderingar av utseende och talprestanda när exponeringsbehandlingar fortskred, i motsats till placebo, men det övergripande behandlingsresultatet från exponeringsterapi förbättrades inte (Guastella et al., 2009).

En relativt metodologiskt välgrundad forskningsdesign som bedömde effekten av IN-OT på underlättande av psykoterapi, finns i MacDonald et al.s (2013) studie. I denna studie fick 18 män\psykiatriska öppenvårdspatienter, diagnostiserade med allvarlig depressiv sjukdom, 40 IE IN-OT eller placebo, före en videofilmad 20-minuters enstaka session med en terapeut. I motsats till deras ursprungliga hypotes fann de en ökning av ångest under terapisessionen under påverkan av IN-OT i förhållande till placebo. Även om dessa fynd till synes motsäger föreställningen om IN-OT som facilitator av psykoterapi, noterade författarna att flera restriktioner, som syftar till att förbättra den interna validiteten, kan ha hämmat resultaten. Till exempel instruerades patienterna att förbereda "3 personliga händelseuppmaningar .... personliga incidenter som skulle framkalla nöd mellan 4 och 6 på 10-punkts subjektiva enheter av nödskala" och fick höra att "en av dessa händelseprompter skulle väljas slumpmässigt omedelbart före en session där de skulle diskutera denna händelse med en terapeut". Detta liknar helt klart inte en första session av psykoterapi. För det andra instruerades terapeuterna att "konsultera ett manus de höll i knät som innehöll en begränsad uppsättning relativt neutrala verbala interventioner (dvs. "kan du berätta mer om det"); manuset påminde dem också om att minimera verbal interaktion, uttryckt värme och öppet stöd", som inte heller liknar de flesta typer av psykoterapi. I linje med salienceteorin kan det spekuleras i att IN-OT ökade framträdandet av ångestframkallande signaler i denna situation, eftersom deltagarna senare rapporterade att de upplevde en brist på värme från sin terapeut. Som Cardoso (2013) uttryckte i sitt brev till redaktören som granskade Macdonalds studie, påminner resultaten av den här studien oss om att effekterna av intranasalt oxytocin på beteendet varierar mellan olika sammanhang och mellan personer. Frågan om effekten av IN-OT på resultatet i standard, interpersonellt fokuserad psykoterapi, återstår således att besvara.

En av de föreslagna mekanismerna som kan ligga till grund för sambandet mellan OT och ökade resultat av psykoterapi är genom den terapeutiska alliansen. En transteoretisk definition av den terapeutiska alliansen har definierats av Bordin (1979), som bestående av (1) överenskommelse av mål; (2) tilldelning av uppgifter; och (3) utvecklingen av ett band mellan patient och terapeut. Enligt detta uppnås den optimala terapeutiska alliansen när patient och terapeut delar uppfattningar om behandlingens mål och ser metoderna som används för att uppnå dessa som effektiva och relevanta. Ändå kan dessa två komponenter i alliansen bara utvecklas om det finns en personlig relation av förtroende och hänsyn, eftersom varje överenskommelse om mål och uppgifter kräver att patienten tror på terapeutens förmåga att hjälpa dem, och terapeuten i sin tur måste vara säker. i patientens resurser. Betydande empirisk litteratur har identifierat den terapeutiska alliansen som den mest konsekventa prediktorn för psykoterapiresultat. Vissa teoretiker har hänvisat till alliansen som den "kvintessentiella integrativa variabeln" (Wolfe & Goldfried, 1988, s. 449) över behandlingsmodaliteter (Horvath & Symonds 1991; Martin, Garske & Davis, 2000). En färsk metaanalys som undersökte effekten av den terapeutiska alliansen fann att alliansen var en robust, om än måttlig (r = 0,275) prediktor för terapeutiskt utfall, som står för cirka åtta procent av variationen i utfall (Horvath et al., 2011) . Därför är en möjlig väg att associera OT med psykoterapiresultat som ett medel som underlättar införandet av den terapeutiska alliansen. Följaktligen har det föreslagits att IN-OT, om det ges i anslutning till psykoterapi, kan stärka engagemanget i den relationella komponenten och fungera som "förstärkande\augmentation agent" av den terapeutiska alliansen (Olff et al 2010).

Två färska studier ger visst stöd för hypotesen att IN-OT är relaterat till förändringar i arbetsalliansen, vilket i sin tur kan underlätta psykoterapiresultatet. Zilcha-Mano, Porat, Dolev och Shamay-Tsoory (2017) genomförde nyligen en korrelationsstudie som syftar till att bedöma OT-nivåer under psykoterapisessioner. 22 patienter med egentlig depression randomiserades till en av två 16-sessioner manuella korttids psykodynamiska behandlingar, stödjande eller stödjande, som en del av en pågående randomiserad kontrollstudie. Totalt 172 salivprover samlades in, före och efter behandlingstillfällena 4, 8, 12 och 16. Resultaten visade att nivåerna av OT ökade avsevärt allteftersom sessionerna fortskred och var associerade med fler fall av konflikter och brott i alliansen, vilket bedömdes av (a) minskningar i styrkan hos den patientbedömda alliansen och (b) extern beteendekodning av alliansbrott, vilket också framgick av starkare ansträngningar från terapeuter för att lösa dessa bristningar. I en annan nyligen genomförd studie utvärderade Jobst et al (2018) huruvida OT-plasmanivåer förutsäger det kliniska resultatet av kroniska depressiva patienter efter Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP). I sin studie deltog 16 patienter med kronisk depression i detta 10-veckors slutenvårdsprogram. OT-nivåer mättes före och efter att deltagarna spelade ett virtuellt bollkastande spel som efterliknar socialt utanförskap. Kliniskt utfall efter CBASP utvärderades med Beck Depression Inventory-II (BDI-II) och Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24). Med hjälp av en design med upprepade mätningar fann de att lägre OT-nivåer vid baslinjen förutspådde sämre terapeutiskt resultat, vilket ses av mindre förändringar i självskattade depressionspoäng, medan högre nivåer av OT förutspådde ett överlägset resultat. Denna korrelation hittades inte när det gäller observatörsbetyget.

Sammanfattningsvis verkar det som om studier som bedömer effekten av OT som en möjlig resultatförstärkare i psykoterapi för kliniska populationer är få, och deras resultat är till stor del inkonsekventa. Dessutom har dessa studier listat många begränsningar, som härrör från komplexiteten i rekrytering i kliniska/sjukhusvårdade populationer; tillhandahållande av enkeldos OT, som tenderar att orsaka en lägre och otillräcklig effekt (Goldman, Gomes, Carter, & Lee, 2011); och korttidsstudier som inte gör det möjligt att förstå de långsiktiga effekterna OT har på interpersonella processer i terapi. Metodologiska begränsningar från tidigare studier inkluderar ingen kontrollgrupp (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros, & Ansseau, 2015) eller otillräcklig manipulation av interpersonella aspekter (MacDonald et al., 2013). Därför, även om vissa har föreslagit att administrering av OT före psykoterapi kan stärka engagemanget i den terapeutiska alliansen (Macdonald & Macdonald 2010), förblir frågan om denna neuropeptids förmåga att främja terapeutiska processer obesvarad.

2. Den aktuella studien I denna studie avser vi att övervinna tidigare begränsningar genom att utvärdera effekten av intranasal administrering av OT hos patienter som lider av akuta stadier av ångest och depression och genomgår intensiv, relationsfokuserad psykoterapi under psykiatrisk sjukhusvistelse.

3. Forskningshypoteser

1. Patienter som får IN-OT kommer att visa en större minskning av ångest- och depressionssymtom jämfört med en placebokontrollerad grupp.
2. Patienter som får IN-OT kommer att uppvisa snabbare ökningar av WA under psykoterapi jämfört med en placebokontrollerad grupp.
3. Denna lutning kommer att vara differentierad mellan patienter med olika anknytningsmönster (utforskande).
4. Resultaten kommer att bibehållas efter kontroll av demografiska, kliniska och personlighetsegenskaper.

4. Metoder och tillvägagångssätt Etthundratjugo inlagda patienter med ångest- och depressionsstörningar kommer att randomiseras och dubbelblindt fördelas i två grupper: (a) psykoterapi + OT (n=60) och (b) psykoterapi + placebo (n=60). Patienterna kommer att följas under fyra veckor från början av sjukhusvistelsen, efter att ha undertecknat ett samtyckesformulär. Efter att ha slutfört baslinjemätningar av självrapportering kommer de att bedömas för svårighetsgraden av deras ångest- och depressionssymtom; deras arbetsallians med sin terapeut; och deras behandlingsresultat efter varje session. Psykoterapi kommer att ges två gånger i veckan. Intranasal OT kommer att administreras två gånger om dagen (kl. 08.00 och kl. 17.00). Experimentgruppen kommer att få - 32IU (16IU*2) OT, Sorbitol, Bensyl, alkoholglycerol, destillerat vatten. Kontrollgruppen kommer att få - 32IU (16IU*2) Sorbitol, Bensyl, alkoholglycerol, vilket betyder alla ingredienser utom OT.

Substansen för båda studiegrupperna kommer att beredas på sjukhusapoteket och levereras sedan till avdelningarna enligt namn (i identiska flaskor), efter randomisering som kommer att genomföras av farmaceuten. OT\PLACEBO kommer att inhaleras i två sprayer, en i varje näsborre. Doseringen och leveransformen bestämdes enligt standardriktlinjer i IN-OT-studier. Omvårdnadspersonalen kommer att administrera IN-OT\PLACEBO efter lämplig utbildning av chefssjukhusapotekaren och huvudutredaren. Som nämnts kommer personalen och forskarna att vara blinda för den substans som ges till varje patient (OT\PLC). En månad efter interventionen kommer patienterna att slutföra självrapporteringsmätningar som en del av en uppföljande utvärdering.

4.1 Mätningar " Sociodemografiskt frågeformulär " The Scale for Suicidal Ideation (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " Självrapportmätningen av Adult Attachment (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

"State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger, 2010). " Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) (Hamilton, 1980). "The Big Five Inventory - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). " OQ-45 Outcome Questionnaire (Lambert et al., 2012). "Sideffekt frågeformulär (Maoz, 2018)" Suicidal utvärdering kommer att utföras av en senior personal psykiater "Hopkins symptom checklista -kort formulär (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch, & Berking, 2006) " The 6 item Working Alliance Inventory (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson, & Holmqvist, 2014)

5. Säkerhet Tidigare studier har visat att potentialen för IN-OT-biverkningar är mycket låg. I en metaanalys som undersökte IN-OT-säkerhet fann man att biverkningsprofilen för IN-OT är identisk med den för Placebo (MacDonald et al., 2011). Mindre biverkningar som rapporterades av 5-6 % av patienterna inkluderar ökat lugn/euforisk känsla, lätt huvudvärk och huvudvärk. Dessutom rapporterade 3% av patienterna en känsla av stimulans i näsborrarna till följd av sprayen och torrhet i munnen. Tidigare studier har funnit att en kombination av IN-OT och standard antidepressiv medicin inte skadar deras effektivitet och dessa farmaceutiska läkemedel och har till och med visat sig vara fördelaktiga (Scantamburlo, et al., 2015). Trots dessa resultat, och för att säkerställa optimal säkerhet, kommer biverkningsprofilen att utvärderas av en av studiepsykiatrikerna under hela interventionsperioden, och vid behov kommer deltagande av patienten att övervägas.

6. Upphörande av forskningsdeltagande Alla deltagare kommer att meddelas i formuläret för informerat samtycke såväl som muntligt att de kan upphöra med sitt deltagande i studien när som helst, utan några konsekvenser för deras övergripande behandling på avdelningen, och utan att påverka sina psykoterapisessioner, som de får som en del av sin sjukhusvistelse. Dessutom, om patienter kommer att rapportera onormala biverkningar eller ökad suicidalitet (SSI>12) - kommer deras deltagande i studien att avslutas. I de fall där patienten av säkerhetsskäl kommer att skrivas ut från sjukhus under interventionsperioden kommer deras deltagande i studien att avslutas.

7. Informationssäkerhet Studieenkäterna kommer att förvaras i ett låst förvaringsskåp i forskningslabbet i Shalvata i 7 år och kommer sedan att strimlas. Information som samlas in för statistisk analys kommer inte att inkludera deltagarnas namn eller någon identifierande information, bara deltagarnas studieserienummer, som kommer att listas i studiens LOG och låsas även i labbenhetens garderob.

8. Statistiska analyser

För att bedöma effekten av OT på övergripande nivåer av ångest och depression:

"En enkelriktad ANCOVA av t5-nivåer kommer att utföras av ångest och depression, kontrollerande för ålder, kön, t1-nivå av ångest och depression, anknytning och personlighet.

För att bedöma effekten av OT-administration på psykoterapiprocessen (WAI-6):

" Upprepade åtgärder ANCOVA kommer att utföras med demografi, personlighet och anknytning inlagda som kovariater och bedömda för deras interaktion med WAI-lutningen.

"En betydande interaktion kommer att betyda olika lutningar för arbetsalliansen över OT- och placebogrupperna, anknytningsmönster eller personlighetsvariabler.

"För att bedöma arbetsalliansens förmedlande roll på resultatet av OT-terapi kommer en medlingsanalys (Preacher & Hayes, 2004) att utföras.

9. Begränsningar " Ingen kontroll för psykoterapiegenskaper. "Ingen kontroll för terapeutens egenskaper. " Producerar buller men kommer inte att påverka giltigheten av signifikanta fynd. " Kliniska diagnoser bekräftas inte med standardiserade empiriska mått " Mestadels självrapporteringsmått " Kontexten mäts inte