Intranazální oxytocin jako zesilovač výsledků psychoterapie u těžkých duševních onemocnění

1. Úvod 1.1 Oxytocin (OT) OT je devítiaminokyselinový neuropeptid syntetizovaný v magnocelulárních neuronech paraventrikulárního (PVN) a supraoptického jádra (SON) hypotalamu a uvolňovaný hypofýzou (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch a Heinrichs, 2011). OT má periferní i centrální účinky a slouží jako neurotransmiter, neuromodulátor a hormon (viz recenze v de Bono, 2003; Skuse & Gallagher, 2009). Periferně se uvolňuje ze zadní hypofýzy do krevního řečiště, kde funguje jako hormon a ovlivňuje tělesné funkce, jako je regulace děložních kontrakcí během porodu a laktace (Keverne & Kendrick, 1992). Centrálně, prostřednictvím přímého axonálního uvolňování z PVN, OT působí jako neurotransmiter promítající se do různých kritických mozkových struktur bohatých na OT receptory, jako je hippocampus, amygdala, striatum a nucleus accumbens (Landgraf & Neumann, 2004; Macdonald & Macdonald, 2010; Ross & Young, 2009). Jako neuromodulátor vytváří OT obecnou objemovou difúzi, protože se uvolňuje ze všech částí neuronální membrány do extracelulárního prostoru, což ovlivňuje mnoho oblastí mozku (Landgraf & Neumann, 2004; Leng, Meddle, & Douglas, 2008; Ludwig & Leng, 2006).

1.2. Oxytocin a sociální chování Snad jedna z nejznámějších asociací OT je se sociálním chováním. OT, často označovaný jako hormon „sociální vazby“, se soustavně zjišťuje, že se podílí na vytváření a řízení sociálních vazeb a na podpoře afiliativního prosociálního chování (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak & Rogers, 2009). Několik studií ukázalo, že administrace OT zvyšuje spolupráci, velkorysost a důvěru v ostatní. Například Mikolajczak et al. (2010) zkoumali roli OT v mezilidské důvěře tím, že hodnotili ochotu účastníků podstupovat sociální rizika ve srovnání s riziky nesociálními. Zjistili, že účastníci, kteří dostali IN-OT, vykazovali vyšší úroveň důvěry a vyjádřili ochotu riskovat během sociálních (ale ne obecných) interakcí ve srovnání se skupinou s placebem. Podobně Zak a kol. (2007) infuzi účastníků infuzí IN-OT nebo placeba, než se zapojili do zaslepené štědré hry s darováním peněz, ve které museli učinit jednorázové rozhodnutí o tom, jak se rozdělit o částku peněz s cizím člověkem. Jejich zjištění ukázala, že účastníci ve skupině IN-OT byli o 80 % štědřejší než ti, kterým bylo podáváno placebo (Zak et al., 2007). Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher & Fehr (2008) ve snaze zhodnotit neurální korelativy asociace OT-důvěry hodnotili ochotu účastníků důvěřovat druhým i ve světle možné zrady. Zjistili, že účastníci, kteří dostali IN-OT, nadále projevovali důvěřivé chování, i když jejich důvěra byla zrazena, na rozdíl od účastníků ve skupině s placebem. Během tohoto úkolu zjistili sníženou nervovou aktivaci v amygdale a caudate nucleus mezi účastníky, kteří dostávali IN-OT, mozkové oblasti, o kterých je známo, že se podílejí na zpracování strachu (amygdala) a adaptaci chování (caudate nucleus) v situacích s neznámými kontingenty výsledku ( Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher a Fehr, 2008).

Několik studií předložilo hypotézu, že OT je zodpovědná především za prosociální chování. Například Guastella et al., (2008) prezentovali účastníkům po obdržení IN-OT\placeba šťastné, naštvané nebo neutrální lidské tváře a poté testovali jejich paměť na tyto tváře. Zjistili, že účastníci, kterým byl podáván OT, si s větší pravděpodobností pamatují dříve viděné šťastné tváře ve srovnání s naštvanými a neutrálními lidskými tvářemi. Tato zjištění ukázala, že OT má specifický vliv zaměřený na kódování a vybavování pozitivních sociálních informací (Guastella, et al., 2008). V další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Domes et al., (2007) hodnotili schopnost mužských dobrovolníků odvodit afektivní duševní stav ostatních pomocí testu Reading the Mind in the Eyes Test (RMET) po IN-OT\placebo. . Zjistili, že IN-OT významně zlepšil výkon na RMET ve srovnání s placebem, což naznačuje, že OT usnadňuje interpretaci jemných sociálních podnětů z oblastí očí (Domes, Heinrichs, Michel, Berger a Herpertz, 2007). Tyto, stejně jako předchozí studie o vlivu OT na důvěru a štědrost, položily základy pro hypotézu, že OT je zodpovědná za prosociální chování.

Ačkoli mnoho studií prokázalo souvislost mezi OT a prosociálním chováním, jiné studie nalezly některá protichůdná zjištění, která prosociální hypotézu zpochybnila. Zdá se, že tyto studie prokázaly, že OT ve specifických kontextech může ve skutečnosti vyvolat negativní vliv na sociální chování. Například Shamay-Tsoory et al., (2009) zjistili, že administrace OT zvyšovala pocity závisti v simulované hře o peníze, když druhý hráč získal více peněz, a pocity radosti během prožívání úspěchu. Eckstein et al., (2014) vystavili účastníky sociálnímu stresu po podání IN-OT\placebo a zjistili, že účastníci ve skupině OT hlásili zvýšený vnímaný sociální stres, stejně jako zvýšenou aktivitu v precuneu a cingulární kůře, oblastech, které jsou je známo, že je citlivý na signály sociálního stresu. Striepens et al., (2012) zjistili, že IN-OT zesílil dopad negativních sociálních stimulů na vyvolání úlekové reakce a vyvolal následnou paměť směrem k negativním spíše než neutrálním položkám. Pomocí analýzy fMRI autoři také prokázali, že navzdory snížení aktivity amygdaly zvýšily IN-OT dopad averzivních sociálních informací zvýšením nervových reakcí v ostrovní kůře – které hrají roli v emoční modulaci paměti.

Navrhovaný teoretický rámec, který byl navržen pro sladění těchto zdánlivě protichůdných studií, je „hypotéza sociální význačnosti“ (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Podle této hypotézy může OT zvýšit význačnost bezpečnostních signálů, zmírnit stres a podpořit sociální přístup v pozitivních podpůrných kontextech, ale zvýšit význačnost signálů ohrožení, snížit sociální přístup a zvýšit úzkost v nepředvídatelných ohrožujících situacích. Jinými slovy, tato hypotéza naznačuje, že OT ovlivňuje lidské chování adaptivním a kontextově závislým způsobem (Andari, Hurlemann, & Young, 2017). Bylo navrženo, že základní mechanismus, který spojuje OT s modulací nápadnosti v různých kontextech, spočívá v roli OT v procesech pozornosti. OT receptory se nacházejí ve vizuálních asociativních oblastech u lidí (Freeman a Young 2016) a v oblastech zapojených do pozornosti, jako je diagonální pruh Broca (Freeman et al. 2014). Kromě toho bylo zjištěno, že IN-OT zvyšuje vizuální fixaci vůči komunikativním oblastem obličeje, jako jsou oblasti očí (Guastella et al. 2008), a také bylo zjištěno, že zlepšuje schopnost číst jemné neverbální podněty z oblastí očí. , jehož prostřednictvím jednotlivci chápou záměry a chování sociálních partnerů (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Tato zjištění předložila myšlenku, že OT působí prostřednictvím indukce přesunů pozornosti směrem k důležitým sociálním informacím, a tím zvyšuje význam společensky relevantních podnětů.

Možná neurobiologická trajektorie, která by vysvětlila účinek OT na sociální význam, je prostřednictvím jeho regulačních funkcí v dopaminergním systému (Grace, 1991), což je systém, který byl dříve nabízen, aby se zapojil do upozorňování úrovně nápadnosti na potenciálně důležité smyslové podněty (Bromberg- Martin a kol., 2010). V této trajektorii jsou varovné signály zasílány do dopaminových neuronů kódujících význačnost ve VTA a z VTA do mezolimbických struktur (např. nucleus accumbens). Tyto struktury stejně reagují na averzivní a odměňující podněty a jsou zodpovědné za posouzení jejich hodnoty a valence (Bromberg-Martin et al., 2010). Bylo navrženo, že tyto dopaminergně zprostředkované účinky jsou modulovány oxytocinergním systémem, protože bylo také zjištěno, že OT zvyšuje aktivitu ve VTA v reakci na sociální podněty (Groppe et al., 2013), bez ohledu na jejich valenci. Interaktivní efekt dopaminu-OT na nápadnost a přeorientování pozornosti se předpokládá také v amygdale, vzhledem k její zavedené roli při přeorientování pozornosti a přiřazení význačnosti sociálním a pozitivním a negativním emocionálním podnětům (Rosenfeld, Lieberman a Jarskog , 2011). V souladu s tím studie fMRI zjistily, že podávání IN-OT zlepšuje konektivitu mezi amygdalou a rostrálními mediálními frontálními oblastmi, regiony, které jsou klíčové pro zpracování sociálních informací a regulaci emocí (Sripada et al., 2013).

Kromě kontextových proměnných zdůrazňuje „hypotéza sociální význačnosti“ také interindividuální faktory, jako je pohlaví a osobnostní rysy. Studie ukázaly, že význam sociálního prostředí je také ovlivněn rozdílnými interpretacemi v důsledku interindividuálních faktorů. Například Kubzansky et al., (2012) zkoumali, zda OT zvyšuje reakce na sociální stres, a porovnávali účinky u mužů a žen. Zjistili rozdíly mezi pohlavími v reakci na IN-OT, kde muži hlásili menší negativní vliv po úkolu sociálního stresu, zatímco ženy hlásily více hněvu, ale lepší matematický výkon. Podobně Fischer-Shofty et al's (2013) zjistili, že OT zlepšilo přesnost vnímání příbuzenství u žen, ale ne u mužů, zatímco výkon mužů se zlepšil pouze pro uznání konkurence. Dalším interindividuálním faktorem, který byl dříve navržen ke zmírnění účinku OT na sociální význam, jsou základní sociální schopnosti. Bartz a kol. (2010) zkoumali, zda normální rozptyl v sociální zdatnosti zmírňuje účinky OT na sociálně-kognitivní výkon. Po obdržení IN-OT\placebo účastníci provedli úkol empatické přesnosti, který naturalisticky měří sociálně-kognitivní schopnosti (Zaki, Bolger, & Ochsner, 2008). Zjistili, že OT zlepšila empatickou přesnost pouze u méně sociálně zdatných jedinců (např. Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Podobně Feeser et al., (2015) zkoumali, zda OT zlepšuje metalizační schopnosti u jedinců s poruchou empatie. Zjistili, že OT (ale ne placebo) zvýšilo přesnost metalizace u účastníků s nižším skóre empatie. To podporuje hypotézu, že účinky OT jsou silně závislé na interindividuálních faktorech, jako jsou sociálně-kognitivní dovednosti, jako je empatie. Další interindividuální rozdíly v vlivu OT na sociální chování, jako jsou styly připoutání, budou diskutovány později v tomto článku.

1.3 Oxytocin a psychoterapie Wampold (2001) definuje psychoterapii jako „především interpersonální léčbu, která je založena na psychologických principech a zahrnuje vyškoleného terapeuta a klienta, který má duševní poruchu, problém nebo stížnost“. Několik teoretiků zdůraznilo důležitost mezilidského propojení v terapeutickém procesu. Například Sigmund Freud, zakladatel psychoanalýzy, prohlásil, že pozitivní vazba mezi pacientem a terapeutem je zásadní pro to, aby pacient zůstal oddán psychoterapii (Freud, 1912, 1913) (viz Horvath a Luborsky, 1993). Cítil, že pozitivní složka vztahu založená na realitě poskytuje základ pro terapeutické partnerství proti společnému nepříteli, klientově neuróze (Freud, 1958). Carl Rogers, zakladatel terapie zaměřené na klienta, věřil, že účinnost každé formy psychoterapie je v konečném důsledku způsobena schopností terapeuta vytvořit si autentický, přijímající a empatický vztah s pacientem (Rogers, 1957). V souladu s tím několik studií ukázalo, že úspěšná psychoterapie závisí na komunikaci a porozumění mezi pacientem a terapeutem a na pacientově vnímání různých aspektů charakteru terapeuta, například jeho důvěryhodnosti (Ackermann & Hilsenroth 2003). Vzhledem k váze interpersonálních aspektů psychoterapie není překvapivé, že OT, která má dobře zavedenou roli v sociálních vazbách, byla navržena, aby hrála roli v různých aspektech psychoterapie.

Několik studií ukazuje, že OT ovlivňuje řadu mezilidských procesů, které jsou klíčové pro úspěšnou terapii. Kéri & Kiss (2011) zkoumali roli OT v důvěře měřením úrovní OT po úkolu vyžadujícím intimní důvěru, sdílením osobních tajemství s cizím člověkem u 60 zdravých účastníků. Zjistili, že OT byla zvýšena ve stavu souvisejícím s důvěrou (tj. po sdílení tajemství), relativně k neutrální základní linii (tj. sdílení neutrálních informací) a také ve vztahu ke stavu, který nesouvisí s důvěrou (tj. mentální aritmetický úkol), pomocí opakovaných měření. Zjistili také, že silnější návyk na autonomní vzrušení (pomocí kožní vodivosti) byl spojen s vyššími úrovněmi OT souvisejícími s důvěrou (Kéri & Kiss, 2011). V jiné studii Lane et al (2013) zkoumali vliv OT na ochotu lidí sdílet své emoce. Po obdržení IN-OT\placeba bylo 60 zdravých mužů instruováno, aby získali bolestivou vzpomínku. Dále byla hodnocena ochota účastníků sdělit jiné osobě fakta související s událostí vs. emoce související s událostí. Zajímavé je, že zatímco obě skupiny byly stejně ochotné odhalit fakta související s událostmi, bylo zjištěno, že OT specificky zvyšuje ochotu sdílet emoce související s událostmi, o kterých je známo, že mají uklidňující i spojující účinky (Lane et al., 2013). V další dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii byl zkoumán účinek OT na Compassion Focused Imagery (CFI), tedy představování si jiné „mysli“, který je hluboce soucitný k sobě samému, a zároveň vyhodnocuje interakci těchto účinků se sebekritikou a pocitem. společensky bezpečné s ostatními. Po dokončení sebereportovacích opatření (sebekritiky, stylu připoutanosti a sociálního bezpečí) a obdržení OT\placeba se účastníci zúčastnili dvou sezení o zobrazování snímků. Pozitivní vliv byl měřen před a po každém sezení. Zjistili, že OT zvyšuje snadnost představování si soucitných kvalit, nicméně zjistili důležité individuální rozdíly v tom, jak byla CFI prožívána, což naznačuje, že účinky oxytocinu na afiliaci mohou záviset na stylu vazby a sebehodnocení (jako účastníci s vyšší sebekritikou, nižší v sebeujištění, sociální bezpečnosti a jistotě vazby měli méně pozitivní zkušenosti s CFI pod OT než placebo).

Myšlenka, že OT může být instrumentální jako facilitátor procesů zaměřených na vztahy, jako je psychoterapie, byla navržena již dříve (Olff, Langeland, Witteveen & Denys, 2010), ale nebyla dostatečně prozkoumána. Například ve studii provedené mezi pacienty se schizofrenií, IN-OT podávané denně po dobu 6 týdnů, zlepšilo empatickou přesnost ve spojení se sociálním kognitivním tréninkem (Davis et al. 2014). V další studii související s terapeutickou aliancí zlepšila IN-OT, ale ne placebo, úroveň hypnotické odpovědi u jedinců s nízkou hypnotikou. Bylo navrženo, že toto augmentace bylo umožněno prostřednictvím neuronových sítí souvisejících se spojením/vztahem mezi pacientem a terapeutem (Bryant et al., 2012). Ve studii Guastella et al. (2009) bylo podáno 24 IU IN-OT vedle expoziční terapie sociální úzkostné poruchy (v období 5 týdnů). Zjištění prokázala lepší mentální reprezentace sebepozitivního hodnocení vzhledu a řečového výkonu s postupujícím expozičním léčebným sezením, na rozdíl od placeba, ale celkový léčebný výsledek z expoziční terapie se nezlepšil (Guastella et al., 2009).

Relativně metodologicky správný výzkumný design, který hodnotil dopad IN-OT na facilitaci psychoterapie, lze nalézt ve studii MacDonalda et al. (2013). V této studii bylo 18 mužům/psychiatrickým ambulantním pacientům, u kterých byla diagnostikována velká depresivní porucha, podáváno 40 IU IN-OT nebo placebo před 20minutovým jediným sezením s terapeutem natočeným na video. Na rozdíl od své původní hypotézy zjistili zvýšení úzkosti v průběhu terapeutického sezení pod vlivem IN-OT ve srovnání s placebem. Ačkoli tato zjištění zdánlivě odporují představě IN-OT jako facilitátora psychoterapie, autoři poznamenali, že několik omezení, zaměřených na zlepšení vnitřní validity, mohlo brzdit výsledky. Pacienti byli například instruováni, aby si připravili „3 výzvy k osobní události…. osobní incidenty, které by vyvolaly tíseň mezi 4 a 6 na 10bodových subjektivních jednotkách škály tísně“ a bylo jim řečeno, že „jeden z těchto podnětů k události bude náhodně vybrán bezprostředně před sezením, na kterém by o této události diskutovali s terapeutem“. To zjevně nepřipomíná první sezení psychoterapie. Za druhé, terapeuti byli instruováni, aby „nahlédli do scénáře, který drželi na klíně a který obsahoval omezený soubor relativně neutrálních verbálních intervencí (tj. "můžete mi o tom říct více"); scénář jim také připomínal, aby minimalizovali verbální interakci, vyjadřovali vřelost a zjevnou podporu“, což také nepřipomíná většinu druhů psychoterapie. V souladu s teorií význačnosti lze spekulovat, že IN-OT v této situaci zvýšil význačnost podnětů vyvolávajících úzkost, protože účastníci později uvedli, že pociťovali nedostatek tepla od svého terapeuta. Jak Cardoso (2013) vyjádřil ve svém dopise editorovi, který hodnotí Macdonaldovu studii, výsledky této studie „nám připomínají, že účinky intranazálního oxytocinu na chování se liší v závislosti na kontextu a mezi lidmi“. Zbývá tedy odpovědět na otázku vlivu IN-OT na výsledek standardní, interpersonálně zaměřené psychoterapie.

Jedním z navrhovaných mechanismů, které by mohly být základem spojení mezi OT a zvýšenými výsledky psychoterapie, je terapeutická aliance. Transteoretickou definici terapeutické aliance definoval Bordin (1979) jako sestávající z (1) dohody cílů; (2) přidělení úkolů; a (3) rozvoj vazby mezi pacientem a terapeutem. Podle toho je optimální terapeutické aliance dosaženo, když pacient a terapeut sdílejí přesvědčení s ohledem na cíle léčby a považují metody použité k jejich dosažení za účinné a relevantní. Tyto dvě složky aliance se však mohou rozvinout pouze tehdy, pokud existuje osobní vztah důvěry a respektu, protože jakákoli dohoda o cílech a úkolech vyžaduje, aby pacient věřil v terapeutovu schopnost jim pomoci, a terapeut zase musí mít jistotu. ve zdrojích pacienta. Rozsáhlá empirická literatura označila terapeutickou alianci za nejdůslednější prediktor výsledku psychoterapie. Někteří teoretici odkazovali na alianci jako na „zásadní integrační proměnnou“ (Wolfe & Goldfried, 1988, s. 449) napříč léčebnými modalitami (Horvath & Symonds 1991; Martin, Garske & Davis, 2000). Nedávná metaanalýza, která zkoumala dopad terapeutické aliance, zjistila, že aliance byla robustním, i když středním (r = 0,275) prediktorem terapeutického výsledku, který představuje asi osm procent variability výsledků (Horvath et al., 2011). . Proto je jednou z možných trajektorií asociace OT s výsledkem psychoterapie jako prostředek, který usnadňuje uzákonění terapeutické aliance. V souladu s tím bylo navrženo, že pokud je IN-OT podáván vedle psychoterapie, může posílit zapojení do vztahové složky a působit jako „posilující/augmentační činidlo“ terapeutické aliance (Olff et al 2010).

Dvě nedávné studie poskytují určitou podporu hypotéze, že IN-OT souvisí se změnami v pracovní alianci, což by zase mohlo usnadnit výsledky psychoterapie. Zilcha-Mano, Porat, Dolev a Shamay-Tsoory (2017) nedávno provedli korelační studii zaměřenou na hodnocení hladin OT během psychoterapeutických sezení. 22 pacientů s velkou depresivní poruchou bylo randomizováno do jedné ze dvou manuálních krátkodobých psychodynamických léčeb o 16 sezeních, podpůrně-expresivní nebo podpůrné, jako součást probíhající randomizované kontrolní studie. Bylo odebráno celkem 172 vzorků slin před a po ošetření 4, 8, 12 a 16. Zjištění ukázala, že úrovně OT se s postupem sezení významně zvyšovaly a byly spojeny s více případy konfliktů a roztržek v alianci, jak bylo hodnoceno (a) poklesem síly aliance hodnocené pacienty a (b) externím kódováním chování roztržek spojenectví, jak bylo vidět i na silnějším úsilí terapeutů tyto roztržky vyřešit. V jiné nedávné studii Jobst et al (2018) hodnotili, zda plazmatické hladiny OT predikují klinický výsledek u pacientů s chronickou depresí po kognitivní behaviorální analýze systému psychoterapie (CBASP). V jejich studii se tohoto 10týdenního hospitalizačního programu zúčastnilo 16 pacientů s chronickou depresí. Hladiny OT byly měřeny před a poté, co účastníci hráli virtuální hru házení míčem, která napodobuje sociální vyloučení. Klinický výsledek po CBASP byl hodnocen pomocí Beck Depression Inventory-II (BDI-II) a Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24). Pomocí návrhu opakovaných měření zjistili, že nižší hladiny OT na začátku předpovídaly horší terapeutický výsledek, jak je vidět z menších změn ve skóre deprese podle sebe, zatímco vyšší hladiny OT předpovídaly lepší výsledek. Tato korelace nebyla nalezena ohledně skóre hodnoceného pozorovatelem.

Stručně řečeno, zdá se, že studií hodnotících účinek OT jako možného zesilovače výsledků v psychoterapii pro klinické populace je vzácné a jejich zjištění jsou do značné míry nekonzistentní. Tyto studie navíc uvedly mnohá omezení, vyplývající ze složitosti náboru v klinicky/hospitalizovaných populacích; poskytování jednorázové OT, které má tendenci způsobovat nižší a nedostatečný účinek (Goldman, Gomes, Carter, & Lee, 2011); a krátkodobé studie, které neumožňují pochopit dlouhodobé účinky OT na interpersonální procesy v terapii. Metodologická omezení z minulých studií zahrnují žádnou kontrolní skupinu (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros, & Ansseau, 2015) nebo nedostatečnou manipulaci s interpersonálními aspekty (MacDonald et al., 2013). Proto, ačkoli někteří navrhli, že podávání OT před psychoterapií může posílit zapojení do terapeutické aliance (Macdonald & Macdonald 2010), otázka týkající se schopnosti tohoto neuropeptidu podporovat terapeutické procesy zůstává nezodpovězena.

2. Současná studie V této studii máme v úmyslu překonat minulá omezení vyhodnocením dopadu intranazálního podávání OT u pacientů trpících akutními stádii úzkostných a depresivních poruch a podstupujících intenzivní psychoterapii zaměřenou na vztahy během psychiatrické hospitalizace.

3. Výzkumné hypotézy

1. Pacienti dostávající IN-OT budou vykazovat větší pokles symptomů úzkosti a deprese ve srovnání se skupinou kontrolovanou placebem.
2. Pacienti dostávající IN-OT budou vykazovat rychlejší nárůst WA během psychoterapie ve srovnání se skupinou kontrolovanou placebem.
3. Tento sklon se bude lišit u pacientů s různým vzorem připojení (explorativní).
4. Zjištění budou zachována po kontrole demografických, klinických a osobnostních charakteristik.

4. Metody a postup Sto dvacet přijatých pacientů s úzkostnými a depresivními poruchami bude randomizováno a dvojitě slepě rozděleno do dvou skupin: (a) psychoterapie + OT (n=60) a (b) psychoterapie + placebo (n=60). Pacienti budou sledováni po dobu čtyř týdnů počínaje začátkem jejich hospitalizace po podepsání souhlasu. Po dokončení základního self-report měření budou posouzeni na závažnost jejich symptomů úzkosti a deprese; jejich pracovní spojenectví se svým terapeutem; a výsledek jejich léčby po každém sezení. Psychoterapie bude probíhat dvakrát týdně. Intranazální OT se bude podávat dvakrát denně (v 08:00 a v 17:00). Experimentální skupina obdrží - 32IU (16IU*2) OT, Sorbitol, Benzyl, alkohol glycerol, destilovanou vodu. Kontrolní skupina dostane - 32IU (16IU*2) sorbitolu, benzylu, alkohol-glycerolu, což znamená všechny složky kromě OT.

Látka pro obě studijní skupiny bude připravena v nemocniční lékárně a po randomizaci, kterou provede lékárník, bude dodána na oddělení podle jmen (v identických lahvičkách). OT\PLACEBO se bude inhalovat ve dvou vstřikech, jeden do každé nosní dírky. Dávkování a forma podávání byly stanoveny podle standardních pokynů ve studiích IN-OT. Ošetřující personál bude podávat IN-OT\PLACEBO po řádném zaškolení hlavním nemocničním lékárníkem a hlavním zkoušejícím. Jak již bylo zmíněno, personál a výzkumní pracovníci budou slepí k látce podávané každému pacientovi (OT\PLC). Měsíc po zákroku pacienti dokonají vlastní hlášení měření jako součást následného hodnocení.

4.1 Měření " Sociodemografický dotazník " The Scale for Suicidal Ideation (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " Self-reporting measurement of Adult Attachment (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

"State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger, 2010). Hamiltonova ratingová škála pro depresi (HAM-D) (Hamilton, 1980). " The Big Five Inventory - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). OQ-45 Outcome Questionnaire (Lambert et al., 2012). " Dotazník vedlejších účinků (Maoz, 2018) " Sebevražedné vyhodnocení provede zkušený psychiatr " Hopkinsův kontrolní seznam symptomů - krátký formulář (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch, & Berking, 2006) " 6 položek Alliance Inventory (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson a Holmqvist, 2014)

5. Bezpečnost Minulé studie ukázaly, že potenciál vedlejších účinků IN-OT je velmi nízký. V metaanalýze zkoumající bezpečnost IN-OT bylo zjištěno, že profil vedlejších účinků IN-OT je totožný s profilem placeba (MacDonald et al., 2011). Menší vedlejší účinky, které byly hlášeny 5-6% pacientů, zahrnují zvýšení klidu\euforického pocitu, točení hlavy a bolesti hlavy. Navíc 3 % pacientů uvádělo pocit stimulace v nosních dírkách v důsledku spreje a sucha v ústech. Předchozí studie zjistily, že kombinace IN-OT a standardních antidepresiv nepoškozuje jejich účinnost a tato farmaceutická léčiva a byla dokonce shledána jako prospěšná (Scantamburlo, et al., 2015). Bez ohledu na tyto výsledky a za účelem zajištění optimální bezpečnosti bude profil vedlejších účinků hodnocen jedním ze studijních psychiatrů po celou dobu intervence a v případě potřeby bude zváženo ukončení účasti pacienta.

6. Ukončení účasti ve výzkumu Všichni účastníci budou informováni formou informovaného souhlasu i ústně, že mohou kdykoli ukončit svou účast ve studii, aniž by to mělo důsledky pro jejich celkovou léčbu na oddělení a aniž by ovlivnili svá psychoterapeutická sezení, které dostávají v rámci hospitalizace. Navíc, pokud budou pacienti hlásit abnormální vedlejší účinky nebo zvýšenou sebevražednost (SSI>12), jejich účast ve studii bude ukončena. V případech, kdy bude pacient během intervenčního období propuštěn z hospitalizace, bude z bezpečnostních důvodů jeho účast ve studii ukončena.

7. Bezpečnost informací Studijní dotazníky budou uloženy v uzamčené skříni ve výzkumné laboratoři v Shalvata po dobu 7 let a poté budou skartovány. Informace shromážděné pro statistickou analýzu nebudou obsahovat jména účastníků ani žádné identifikační údaje, pouze sériové číslo účastníků studie, které bude uvedeno v deníku studie a uzamčeno také ve skříni laboratorní jednotky.

8. Statistické analýzy

Chcete-li posoudit účinek OT na celkovou úroveň úzkosti a deprese:

"Jednosměrná ANCOVA úrovní t5 bude provedena u úzkosti a deprese, přičemž se bude kontrolovat věk, pohlaví, úroveň úzkosti a deprese t1, vazba a osobnost.

Pro posouzení vlivu podávání OT na psychoterapeutický proces (WAI-6):

" Opakovaná měření ANCOVA budou prováděna s demografickými údaji, osobnostmi a vazbami zadanými jako kovariáty a posouzena z hlediska jejich interakce se sklonem WAI.

„Významná interakce bude znamenat rozdílné sklony pracovní aliance napříč skupinami OT a placebo, vzorem vazby nebo osobnostními proměnnými.

Pro posouzení zprostředkující role pracovní aliance na výsledek OT terapie bude provedena mediační analýza (Preacher & Hayes, 2004).

9. Omezení „Není kontrola charakteristik psychoterapie. "Žádná kontrola charakteristik terapeutů." "Produkuje hluk, ale neovlivní platnost významných zjištění. " Klinické diagnózy se nepotvrzují pomocí standardizovaných empirických měření " Většinou self-report měření " Kontext se neměří