Oxitocina intranasal como potenciador de los resultados de la psicoterapia en enfermedades mentales graves

1. Introducción 1.1 Oxitocina (OT) La OT es un neuropéptido de nueve aminoácidos sintetizado en las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventricular (PVN) y supraóptico (SON) del hipotálamo, y liberado por la glándula pituitaria (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch y Heinrichs, 2011). La OT tiene efectos tanto periféricos como centrales, y sirve como neurotransmisor, neuromodulador y hormona (ver revisiones en de Bono, 2003; Skuse & Gallagher, 2009). De forma periférica, se libera desde la hipófisis posterior hacia el torrente sanguíneo, donde funciona como una hormona e influye en las funciones corporales, como la regulación de las contracciones uterinas durante el trabajo de parto y la lactancia (Keverne y Kendrick, 1992). Centralmente, a través de la liberación axonal directa del PVN, OT actúa como un neurotransmisor que se proyecta a varias estructuras cerebrales críticas ricas en receptores de OT como el hipocampo, la amígdala, el cuerpo estriado y el núcleo accumbens (Landgraf & Neumann, 2004; Macdonald & Macdonald, 2010; Ross & Young, 2009). Como neuromodulador, la OT crea una difusión de volumen general, ya que se libera desde todas las partes de la membrana neuronal hacia el espacio extracelular, afectando muchas regiones del cerebro (Landgraf & Neumann, 2004; Leng, Meddle, & Douglas, 2008; Ludwig & Long, 2006).

1.2. La oxitocina y el comportamiento social Quizás una de las asociaciones más conocidas de OT es con el comportamiento social. Conocida a menudo como la hormona del "vínculo social", se ha encontrado consistentemente que la OT está involucrada en la formación y gestión de los lazos sociales y en la promoción del comportamiento prosocial afiliativo (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak, & Rogers, 2009). Varios estudios han demostrado que la administración de OT aumenta la cooperación, la generosidad y la confianza en los demás. Por ejemplo, Mikolajczak et al. (2010) investigaron el papel de OT en la confianza interpersonal, evaluando la disposición de los participantes a asumir riesgos sociales en comparación con los riesgos no sociales. Descubrieron que los participantes que recibieron IN-OT mostraron niveles más altos de confianza y expresaron su voluntad de asumir riesgos durante las interacciones sociales (pero no generales), en comparación con el grupo placebo. Del mismo modo, Zak et al. (2007) infundieron a los participantes IN-OT o un placebo antes de participar en un juego de generosidad de obsequio de dinero a ciegas, en el que tenían que tomar una decisión única sobre cómo dividir una suma de dinero con un extraño. Sus hallazgos indicaron que los participantes en el grupo IN-OT fueron un 80 % más generosos que los que recibieron un placebo (Zak et al., 2007). En un intento por evaluar los correlatos neuronales de la asociación OT-confianza, Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher y Fehr, (2008) evaluaron la disposición de los participantes a confiar en los demás incluso ante una posible traición. Encontraron que los participantes que habían recibido IN-OT continuaron mostrando un comportamiento de confianza, a pesar de que su confianza había sido traicionada, a diferencia de los participantes en el grupo de placebo. Durante esta tarea, encontraron una activación neuronal reducida en la amígdala y el núcleo caudado entre los participantes que recibieron IN-OT, áreas del cerebro que se sabe que están involucradas en el procesamiento del miedo (amígdala) y la adaptación del comportamiento (núcleo caudado) en situaciones con contingencias de resultados desconocidos ( Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher y Fehr, 2008).

Varios estudios han planteado la hipótesis de que el TO es responsable principalmente del comportamiento prosocial. Por ejemplo, Guastella, et al., (2008) presentaron a los participantes rostros humanos felices, enojados o neutrales después de recibir IN-OT\placebo, y luego probaron su memoria de estos rostros. Descubrieron que los participantes a los que se les administró OT tenían más probabilidades de recordar rostros felices vistos anteriormente en comparación con rostros humanos enojados y neutrales. Estos hallazgos han indicado que OT tiene una influencia específica dirigida a codificar y recordar información social positiva (Guastella, et al., 2008). En otro estudio doble ciego, controlado con placebo, Domes et al., (2007) evaluaron la capacidad de los voluntarios masculinos para inferir el estado mental afectivo de los demás utilizando la Prueba de Lectura de la Mente en los Ojos (RMET) después de IN-OT\placebo . Descubrieron que IN-OT mejoró significativamente el rendimiento en el RMET en comparación con el placebo, lo que sugiere que OT facilita la interpretación de señales sociales sutiles de las regiones oculares (Domes, Heinrichs, Michel, Berger y Herpertz, 2007). Estos, así como los estudios previos sobre el efecto de OT en la confianza y la generosidad, han sentado las bases para la hipótesis que sugiere que OT es responsable del comportamiento prosocial.

Aunque muchos estudios han demostrado una asociación entre OT y el comportamiento prosocial, otros estudios han encontrado algunos hallazgos contradictorios que cuestionan la hipótesis prosocial. Estos estudios parecen demostrar que la OT, en contextos específicos, en realidad podría inducir un efecto negativo en el comportamiento social. Por ejemplo, Shamay-Tsoory et al., (2009) encontraron que la administración de OT aumentaba los sentimientos de envidia en un juego de dinero simulado cuando el otro jugador ganaba más dinero y los sentimientos de regodeo durante la experiencia de éxito. Eckstein et al., (2014) expusieron a los participantes al estrés social después de la administración de IN-OT\placebo, y encontraron que los participantes en el grupo OT informaron un aumento del estrés social percibido, así como una mayor actividad en el precúneo y la corteza cingulada, áreas que son conocido por ser sensible a las señales de estrés social. Striepens et al., (2012) encontraron que IN-OT mejoró el impacto de los estímulos sociales negativos en la inducción de la respuesta de sobresalto e indujo la memoria posterior hacia elementos negativos en lugar de neutrales. Mediante el análisis de fMRI, los autores también demostraron que, a pesar de reducir la actividad de la amígdala, IN-OT ha aumentado el impacto de la información social aversiva al aumentar las respuestas neuronales en la corteza insular, que desempeñan un papel en la modulación emocional de la memoria.

Un marco teórico propuesto que se ha sugerido para reconciliar estos estudios aparentemente contradictorios es "La hipótesis de la prominencia social" (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). De acuerdo con esta hipótesis, la TO puede aumentar la prominencia de las señales de seguridad, atenuar el estrés y promover el acercamiento social en contextos de apoyo positivo, pero aumentar la prominencia de las señales de amenaza, disminuir el acercamiento social y aumentar la ansiedad en situaciones amenazantes impredecibles. En otras palabras, esta hipótesis sugiere que el TO afecta el comportamiento humano de manera adaptativa y dependiente del contexto (Andari, Hurlemann, & Young, 2017). Se ha sugerido que el mecanismo subyacente que asocia OT con la modulación de la prominencia en diferentes contextos es a través del papel de OT en los procesos de atención. Los receptores OT se encuentran en áreas asociativas visuales en humanos (Freeman y Young 2016) y en regiones involucradas en la atención como la banda diagonal de Broca (Freeman et al. 2014). Además, se ha descubierto que IN-OT aumenta la fijación visual hacia las áreas comunicativas de la cara, como las regiones de los ojos (Guastella et al. 2008), y también se ha descubierto que mejora la capacidad de leer señales no verbales sutiles de las regiones de los ojos. , a través del cual los individuos comprenden las intenciones y comportamientos de los interlocutores sociales (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Estos hallazgos han propuesto la idea de que OT opera a través de la inducción de cambios de atención hacia información social importante y, por lo tanto, aumenta la prominencia de las señales socialmente relevantes.

Una posible trayectoria neurobiológica para explicar el efecto de la OT en la prominencia social es a través de sus funciones reguladoras en el sistema dopaminérgico (Grace, 1991), un sistema que se ofreció anteriormente para estar involucrado en alertar el nivel de prominencia sobre señales sensoriales potencialmente importantes (Bromberg- Martín et al., 2010). En esta trayectoria, las señales de alerta se envían a las neuronas dopaminérgicas que codifican la prominencia en el VTA, y desde el VTA a las estructuras mesolímbicas (p. ej., el núcleo accumbens). Estas estructuras responden por igual a estímulos aversivos y gratificantes, y son responsables de la evaluación de su valor y valencia (Bromberg-Martin et al., 2010). Se ha sugerido que estos efectos mediados por dopaminérgicos están modulados por el sistema oxitocinérgico, ya que también se ha descubierto que la OT aumenta la actividad en el VTA en respuesta a señales sociales (Groppe et al., 2013), independientemente de su valencia. Se ha sugerido que el efecto interactivo de dopamina-OT sobre la prominencia y la reorientación de la atención también tiene lugar en la amígdala, dado su papel establecido en la reorientación de la atención y la asignación de prominencia a estímulos sociales y emocionales positivos y negativos (Rosenfeld, Lieberman y Jarskog , 2011). En consecuencia, los estudios de fMRI encontraron que la administración IN-OT mejora la conectividad entre la amígdala y las áreas frontales mediales rostrales, regiones que son cruciales para el procesamiento de información social y la regulación de las emociones (Sripada et al., 2013).

Además de las variables contextuales, la "hipótesis de la prominencia social" también enfatiza factores interindividuales como el género y los rasgos de personalidad. Los estudios han demostrado que la prominencia del entorno social también está influenciada por interpretaciones diferenciales debido a factores interindividuales. Por ejemplo, Kubzansky et al., (2012) examinaron si la TO mejora las respuestas al estrés social, comparando los efectos entre hombres y mujeres. Encontraron diferencias de género en respuesta a IN-OT, donde los hombres informaron menos afecto negativo después de la tarea de estrés social, mientras que las mujeres informaron más ira pero un mejor rendimiento matemático. De manera similar, Fischer-Shofty et al's (2013) encontraron que OT mejoró la precisión de la percepción del parentesco en las mujeres, pero no en los hombres, mientras que el desempeño de los hombres mejoró solo para el reconocimiento de la competencia. Otro factor interindividual que se sugirió previamente para moderar el efecto de OT en la prominencia social son las capacidades sociales de referencia. Bartz, et al. (2010) examinaron si la variación normal en la competencia social modera los efectos de OT en el desempeño sociocognitivo. Después de recibir IN-OT\placebo, los participantes realizaron una tarea de precisión empática que mide de manera natural las habilidades sociocognitivas (Zaki, Bolger y Ochsner, 2008). Encontraron que OT mejoró la precisión empática solo para individuos menos competentes socialmente (por ejemplo, Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). De manera similar, Feeser et al., (2015) examinaron si OT mejora las habilidades de metalización en personas con empatía disminuida. Descubrieron que OT (pero no placebo) mejoró la precisión de metalización en participantes con puntajes de empatía más bajos. Esto respalda la hipótesis de que los efectos del TO dependen en gran medida de factores interindividuales, como las habilidades sociocognitivas como la empatía. Otras diferencias interindividuales en el efecto de OT en el comportamiento social, como los estilos de apego, se discutirán más adelante en este documento.

1.3 Oxitocina y psicoterapia Wampold (2001) define la psicoterapia como un "tratamiento principalmente interpersonal que se basa en principios psicológicos e involucra a un terapeuta capacitado y un cliente que tiene un trastorno, problema o queja mental". Varios teóricos han enfatizado la importancia de la conexión interpersonal en un proceso terapéutico. Por ejemplo, Sigmund Freud, el fundador del psicoanálisis, afirmó que un apego positivo entre el paciente y el terapeuta es crucial para que el paciente permanezca comprometido con la psicoterapia (Freud, 1912, 1913) (ver Horvath y Luborsky, 1993). Sintió que el componente positivo de la relación, basado en la realidad, proporcionaba la base para una asociación terapéutica contra el enemigo común, la neurosis del cliente (Freud, 1958). Carl Rogers, el fundador de la terapia centrada en el cliente, creía que la eficacia de cada forma de psicoterapia se debe en última instancia a la capacidad del terapeuta para formar una relación auténtica, de aceptación y empatía con el paciente (Rogers, 1957). En consecuencia, varios estudios han demostrado que la psicoterapia exitosa se basa en la comunicación y la comprensión entre el paciente y el terapeuta, y en la percepción del paciente de diferentes aspectos del carácter del terapeuta, por ejemplo, su confiabilidad (Ackermann & Hilsenroth 2003). Dado el peso de los aspectos interpersonales en la psicoterapia, no sorprende que se haya sugerido que la OT, que tiene un papel bien establecido en la vinculación social, desempeñe un papel en diferentes aspectos de la psicoterapia.

Varios estudios indican que la OT afecta una serie de procesos interpersonales que son fundamentales para una terapia exitosa. Kéri & Kiss (2011) exploraron el papel de OT en la confianza, midiendo los niveles de OT después de una tarea que requería confianza íntima, compartiendo secretos personales con un extraño, en 60 participantes sanos. Descubrieron que OT estaba elevado en la condición relacionada con la confianza (es decir, después de compartir secretos), en relación con una línea de base neutral (es decir, compartiendo información neutral), y también en relación con una condición no relacionada con la confianza (es decir, una tarea de aritmética mental), usando medidas repetidas. También encontraron que una mayor habituación de la excitación autonómica (usando la respuesta de conductancia de la piel) se asoció con niveles más altos de OT relacionados con la confianza (Kéri & Kiss, 2011). En otro estudio, Lane et al (2013) examinaron el efecto de OT en la disposición de las personas a compartir sus emociones. Después de recibir IN-OT\placebo, se instruyó a 60 hombres sanos para que recuperaran un recuerdo doloroso. A continuación, se evaluó la disposición de los participantes a revelar a otra persona hechos relacionados con el evento frente a emociones relacionadas con el evento. Curiosamente, mientras que los dos grupos estaban igualmente dispuestos a revelar hechos relacionados con eventos, se descubrió que OT aumenta específicamente la disposición a compartir emociones relacionadas con eventos, lo que se sabe que tiene efectos calmantes y de unión (Lane et al., 2013). En otro estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, se exploró el efecto de la OT en las Imágenes Enfocadas en la Compasión (CFI), es decir, imaginar otra "mente" siendo profundamente compasiva con uno mismo, al mismo tiempo que se evalúa la interacción de estos efectos con la autocrítica y el sentimiento. socialmente seguro con los demás. Después de completar las medidas de autoinforme (de autocrítica, estilo de apego y seguridad social) y recibir OT\placebo, los participantes asistieron a dos sesiones de imágenes. El afecto positivo se midió antes y después de cada sesión. Descubrieron que OT aumentó la facilidad para imaginar cualidades compasivas, sin embargo, encontraron diferencias individuales importantes en cómo se experimentó CFI, lo que indica que los efectos de la oxitocina en la afiliación pueden depender del apego y los estilos de autoevaluación (a medida que los participantes son más autocríticos, más bajos en autoconfianza, seguridad social y seguridad en el apego tuvieron experiencias menos positivas de CFI bajo OT que con placebo).

La idea de que la TO puede ser fundamental como facilitador de procesos centrados en las relaciones, como la psicoterapia, ya se ha sugerido anteriormente (Olff, Langeland, Witteveen & Denys, 2010), pero no se ha estudiado lo suficiente. Por ejemplo, en un estudio realizado entre pacientes con esquizofrenia, IN-OT administrado diariamente durante 6 semanas, mejoró la precisión empática cuando se combinó con entrenamiento cognitivo social (Davis et al. 2014). En otro estudio relacionado con la alianza terapéutica, IN-OT, pero no el placebo, mejoró el nivel de respuesta hipnótica en individuos poco hipnotizables. Se sugirió que este aumento fue posible a través de redes neuronales relacionadas con la conexión/comunicación entre el paciente y el terapeuta (Bryant et al., 2012). En el estudio de Guastella et al. (2009), se administraron 24 UI de IN-OT junto con la terapia de exposición para el trastorno de ansiedad social (en un período de 5 semanas). Los hallazgos mostraron mejores representaciones mentales de autoevaluaciones positivas de la apariencia y el desempeño del habla a medida que avanzaban las sesiones de tratamiento de exposición, a diferencia del placebo, pero el resultado general del tratamiento de la terapia de exposición no mejoró (Guastella et al., 2009).

En el estudio de MacDonald et al. (2013) se puede encontrar un diseño de investigación metodológicamente sólido que evaluó el impacto de IN-OT en la facilitación de la psicoterapia. En este estudio, 18 hombres/pacientes ambulatorios psiquiátricos, diagnosticados con trastorno depresivo mayor, recibieron 40 UI IN-OT o placebo, antes de una sesión única de 20 minutos grabada en video con un terapeuta. Contrariamente a su hipótesis inicial, encontraron un aumento de la ansiedad en el transcurso de la sesión de terapia bajo la influencia de IN-OT en relación con un placebo. Aunque estos hallazgos aparentemente contradicen la noción de IN-OT como facilitador de la psicoterapia, los autores notaron que varias restricciones, destinadas a mejorar la validez interna, podrían haber obstaculizado los resultados. Por ejemplo, se instruyó a los pacientes para que prepararan "3 avisos de eventos personales... incidentes personales que evocarían angustia entre 4 y 6 en una escala de unidades subjetivas de angustia de 10 puntos" y se les dijo que "una de estas indicaciones de eventos se elegiría al azar inmediatamente antes de una sesión en la que discutirían este evento con un terapeuta". Esto claramente no se parece a una primera sesión de psicoterapia. En segundo lugar, se instruyó a los terapeutas para que "consultaran un guión que tenían en su regazo que contenía un conjunto limitado de intervenciones verbales relativamente neutrales (es decir, "Me puede decir más sobre eso"); el guión también les recordó que minimizaran la interacción verbal, expresaron calidez y apoyo abierto", que tampoco se parecen a la mayoría de los tipos de psicoterapia. De acuerdo con la teoría de la prominencia, se puede especular que el IN-OT aumentó la prominencia de las señales que provocan ansiedad en esta situación, ya que los participantes luego informaron haber experimentado una falta de calidez por parte de su terapeuta. Como expresó Cardoso (2013) en su carta al editor revisando el estudio de Macdonald, los resultados de este estudio "nos recuerdan que los efectos de la oxitocina intranasal sobre el comportamiento varían según el contexto y entre las personas". Por lo tanto, queda por responder la cuestión del efecto de IN-OT en el resultado de la psicoterapia estándar centrada en las relaciones interpersonales.

Uno de los mecanismos sugeridos que podrían subyacer a la asociación entre TO y mejores resultados de la psicoterapia es a través de la alianza terapéutica. Bordin (1979) ha definido una definición transteórica de la alianza terapéutica, que consiste en (1) acuerdo de metas; (2) asignación de tareas; y (3) el desarrollo de un vínculo entre paciente y terapeuta. De acuerdo con esto, la alianza terapéutica óptima se logra cuando el paciente y el terapeuta comparten creencias con respecto a los objetivos del tratamiento y ven los métodos utilizados para lograrlos como eficaces y relevantes. Sin embargo, estos dos componentes de la alianza solo pueden desarrollarse si existe una relación personal de confianza y consideración, ya que cualquier acuerdo sobre objetivos y tareas requiere que el paciente crea en la capacidad del terapeuta para ayudarlo, y el terapeuta a su vez debe tener confianza. en los recursos del paciente. La literatura empírica sustancial ha identificado la alianza terapéutica como el predictor más consistente del resultado de la psicoterapia. Algunos teóricos se han referido a la alianza como la "variable integradora por excelencia" (Wolfe & Goldfried, 1988, p. 449) en todas las modalidades de tratamiento (Horvath & Symonds 1991; Martin, Garske & Davis, 2000). Un metanálisis reciente que examinó el impacto de la alianza terapéutica encontró que la alianza era un predictor sólido, aunque moderado (r = 0,275), del resultado terapéutico, que representaba alrededor del ocho por ciento de la variabilidad en los resultados (Horvath et al., 2011) . Por lo tanto, una trayectoria posible para asociar la OT al resultado de la psicoterapia es como un agente que facilita la promulgación de la alianza terapéutica. En consecuencia, se ha propuesto que, si se administra junto con la psicoterapia, IN-OT puede fortalecer el compromiso en el componente relacional y actuar como "agente de refuerzo/aumento" de la alianza terapéutica (Olff et al 2010).

Dos estudios recientes brindan algún apoyo a la hipótesis de que IN-OT está relacionado con cambios en la alianza de trabajo, lo que a su vez podría facilitar el resultado de la psicoterapia. Zilcha-Mano, Porat, Dolev y Shamay-Tsoory (2017) realizaron recientemente un estudio correlacional destinado a evaluar los niveles de OT durante las sesiones de psicoterapia. 22 pacientes con trastorno depresivo mayor fueron aleatorizados a uno de los dos tratamientos psicodinámicos a corto plazo manualizados de 16 sesiones, de apoyo-expresivo o de apoyo, como parte de un ensayo de control aleatorio en curso. Se recogieron un total de 172 muestras de saliva, antes y después de las sesiones de tratamiento 4, 8, 12 y 16. Los resultados mostraron que los niveles de OT aumentaron significativamente a medida que avanzaban las sesiones y se asociaron con más instancias de conflicto y ruptura en la alianza, según lo evaluado por (a) caídas en la fuerza de la alianza calificada por el paciente y (b) codificación de comportamiento externo de rupturas de alianzas, como también se vio en los esfuerzos más fuertes de los terapeutas para resolver estas rupturas. En otro estudio reciente, Jobst et al (2018) evaluaron si los niveles plasmáticos de OT predicen el resultado clínico de los pacientes con depresión crónica después del Sistema de Psicoterapia de Análisis Cognitivo del Comportamiento (CBASP). En su estudio, 16 pacientes con depresión crónica participaron en este programa de hospitalización de 10 semanas. Los niveles de OT se midieron antes y después de que los participantes jugaran un juego virtual de lanzamiento de pelota que imita la exclusión social. El resultado clínico después de CBASP se evaluó con el Inventario de depresión de Beck-II (BDI-II) y la Escala de calificación de depresión de Hamilton (HAMD-24). Usando un diseño de medidas repetidas, encontraron que los niveles más bajos de OT al inicio del estudio predijeron un peor resultado terapéutico, como se vio en cambios más pequeños en las puntuaciones de depresión autoevaluadas, mientras que los niveles más altos de OT predijeron un resultado superior. Esta correlación no se encontró con respecto a las puntuaciones calificadas por el observador.

En resumen, parece que los estudios que evalúan el efecto de la TO como un posible potenciador de resultados en psicoterapia para poblaciones clínicas son escasos y sus hallazgos son en gran medida inconsistentes. Además, estos estudios han enumerado muchas limitaciones, derivadas de la complejidad del reclutamiento en poblaciones clínicas/hospitalizadas; la provisión de TO en dosis única, que tiende a causar un efecto menor e insuficiente (Goldman, Gomes, Carter, & Lee, 2011); y estudios a corto plazo que no permiten comprender los efectos a largo plazo que tiene la TO sobre los procesos interpersonales en terapia. Las limitaciones metodológicas de estudios anteriores incluyen la ausencia de un grupo de control (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros y Ansseau, 2015) o una manipulación insuficiente de los aspectos interpersonales (MacDonald et al., 2013). Por lo tanto, aunque algunos han sugerido que la administración de OT antes de la psicoterapia puede fortalecer el compromiso en la alianza terapéutica (Macdonald & Macdonald 2010), la pregunta sobre la capacidad de este neuropéptido para promover procesos terapéuticos sigue sin respuesta.

2. El estudio actual En este estudio pretendemos superar las limitaciones del pasado mediante la evaluación del impacto de la administración intranasal de OT en pacientes que padecen etapas agudas de trastornos de ansiedad y depresión y que se someten a psicoterapia intensiva centrada en las relaciones durante la hospitalización psiquiátrica.

3. Hipótesis de investigación

1. Los pacientes que reciben IN-OT mostrarán una mayor disminución de los síntomas de ansiedad y depresión en comparación con un grupo controlado con placebo.
2. Los pacientes que reciben IN-OT exhibirán aumentos más rápidos en WA durante la psicoterapia en comparación con un grupo controlado con placebo.
3. Esta pendiente será diferencial entre pacientes con diferente patrón de inserción (exploratorio).
4. Los hallazgos se mantendrán después de controlar las características demográficas, clínicas y de personalidad.

4. Métodos y Procedimiento Ciento veinte pacientes ingresados ​​con trastornos de ansiedad y depresión serán aleatorizados y doble ciego asignados a dos grupos: (a) psicoterapia + TO (n=60), y (b) psicoterapia + placebo (n=60). Los pacientes serán seguidos durante cuatro semanas a partir del inicio de su hospitalización, después de firmar un formulario de consentimiento. Después de completar las mediciones de autoinforme de referencia, se evaluará la gravedad de sus síntomas de ansiedad y depresión; su alianza de trabajo con su terapeuta; y su resultado del tratamiento después de cada sesión. La psicoterapia se entregará dos veces por semana. La OT intranasal se administrará dos veces al día (a las 08:00 y a las 17:00 horas). El grupo experimental recibirá - 32IU (16IU*2) de OT, Sorbitol, Bencil, alcohol glicerol, agua destilada. El grupo de control recibirá - 32IU (16IU*2) de sorbitol, bencilo, alcohol glicerol, es decir, todos los ingredientes excepto el OT.

La sustancia para ambos grupos de estudio se preparará en la farmacia del hospital y luego se entregará a las salas de acuerdo con los nombres (en frascos idénticos), después de la aleatorización que realizará el farmacéutico. OT\PLACEBO se inhalará en dos pulverizaciones, una en cada fosa nasal. La dosificación y la forma de administración se determinaron de acuerdo con las pautas estándar en los estudios IN-OT. El personal de enfermería administrará el IN-OT\PLACEBO después de recibir la capacitación adecuada por parte del farmacéutico jefe del hospital y el investigador principal. Como se mencionó, el personal y los investigadores no conocerán la sustancia administrada a cada paciente (OT\PLC). Un mes después de la intervención, los pacientes completarán las mediciones de autoinforme como parte de una evaluación de seguimiento.

4.1 Mediciones " Cuestionario sociodemográfico " La Escala de Ideación Suicida (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " La medida del autoinforme de Apego Adulto (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI) (Spielberger, 2010). Escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAM-D) (Hamilton, 1980). El Inventario de los Cinco Grandes - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). Cuestionario de resultados OQ-45 (Lambert et al., 2012). " Cuestionario de efectos secundarios (Maoz, 2018) " La evaluación del suicidio será realizada por un psiquiatra senior del personal " Lista de verificación de síntomas de Hopkins: forma abreviada (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch y Berking, 2006) " El trabajo de 6 elementos Inventario de alianzas (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson y Holmqvist, 2014)

5. Seguridad Los estudios anteriores han demostrado que el potencial de efectos secundarios IN-OT es muy bajo. En un metanálisis que examinó la seguridad de IN-OT, se encontró que el perfil de efectos secundarios de IN-OT es idéntico al de Placebo (MacDonald et al., 2011). Los efectos secundarios menores que informaron el 5-6% de los pacientes incluyen un aumento de la sensación de calma\euforia, mareos y dolor de cabeza. Además, el 3% de los pacientes reportaron una sensación de estimulación en las fosas nasales como resultado del spray y sequedad en la boca. Estudios previos han encontrado que una combinación de IN-OT y medicación antidepresiva estándar no perjudica su eficacia y la de estos fármacos e incluso se ha encontrado que es beneficiosa (Scantamburlo, et al., 2015). A pesar de estos resultados, y con el fin de garantizar una seguridad óptima, uno de los psiquiatras del estudio evaluará el perfil de efectos secundarios durante todo el período de intervención y, si es necesario, se considerará la participación del paciente.

6. Cese de la participación en la investigación Todos los participantes serán notificados en el formulario de consentimiento informado, así como verbalmente, de que pueden cesar su participación en el estudio en cualquier momento, sin ninguna consecuencia para su tratamiento general en la sala y sin afectar sus sesiones de psicoterapia. que reciben como parte de su hospitalización. Además, si los pacientes informan efectos secundarios anormales o mayor tendencia al suicidio (SSI>12), se cancelará su participación en el estudio. En los casos en que el paciente sea dado de alta hospitalaria durante el período de intervención, por motivos de seguridad, se dará por terminada su participación en el estudio.

7. Seguridad de la información Los cuestionarios del estudio se almacenarán en un armario de almacenamiento cerrado con llave en el laboratorio de investigación en Shalvata durante 7 años y luego se triturarán. La información recopilada para el análisis estadístico no incluirá los nombres de los participantes ni ninguna información de identificación, solo el número de serie del estudio de los participantes, que se incluirá en el REGISTRO del estudio y también se guardará bajo llave en el armario de la unidad de laboratorio.

8. Análisis estadísticos

Para evaluar el efecto de la OT en los niveles generales de ansiedad y depresión:

Se realizará un ANCOVA de una vía de niveles t5 de ansiedad y depresión, controlando por edad, sexo, nivel t1 de ansiedad y depresión, apego y personalidad.

Evaluar el efecto de la administración de OT en el proceso de psicoterapia (WAI-6):

Se realizarán medidas ANCOVA repetidas con demografía, personalidad y apego ingresados ​​como covariables y evaluados por su interacción con la pendiente WAI.

Una interacción significativa significará pendientes diferenciales de la alianza de trabajo entre los grupos OT y placebo, patrón de apego o variables de personalidad.

Para evaluar el papel mediador de la alianza de trabajo en el resultado de la terapia OT, se realizará un análisis de mediación (Preacher & Hayes, 2004).

9. Limitaciones " No control por características de psicoterapia. " No hay control por las características de los terapeutas. " Produce ruido pero no afectará la validez de hallazgos significativos. " Los diagnósticos clínicos no se confirman utilizando medidas empíricas estandarizadas " En su mayoría, medidas de autoinforme " No se mide el contexto