Intranasal oksytocin som forsterker av psykoterapiresultater ved alvorlig psykisk sykdom

1. Innledning 1.1 Oksytocin (OT) OT er et nevropeptid med ni aminosyrer som syntetiseres i de magnocellulære nevronene i de paraventrikulære (PVN) og supraoptiske kjernene (SON) i hypothalamus, og frigjøres av hypofysen (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch, & Heinrichs, 2011). OT har både perifere og sentrale effekter, og fungerer som en nevrotransmitter, en nevromodulator og et hormon (se oversikter i de Bono, 2003; Skuse & Gallagher, 2009). Perifert frigjøres det fra den bakre hypofysen til blodet hvor det fungerer som et hormon og påvirker kroppsfunksjoner, som å regulere livmorsammentrekninger under fødsel og amming (Keverne & Kendrick, 1992). Sentralt, gjennom direkte aksonal frigjøring fra PVN, fungerer OT som en nevrotransmitter som projiserer til ulike kritiske hjernestrukturer rike på OT-reseptorer som hippocampus, amygdala, striatum og nucleus accumbens (Landgraf & Neumann, 2004;Macdonald & Macdonald, 2010; Ross & Young, 2009). Som en nevromodulator skaper OT generell volumdiffusjon, ettersom den frigjøres fra alle deler av nevronmembranen inn i det ekstracellulære rommet, og påvirker mange områder av hjernen (Landgraf & Neumann, 2004; Leng, Meddle, & Douglas, 2008; Ludwig & Douglas, 2008; Leng, 2006).

1.2. Oksytocin og sosial atferd Kanskje en av de mest kjente assosiasjonene til OT er sosial atferd. Ofte referert til som "sosial binding"-hormonet, har OT konsekvent vist seg å være involvert i dannelsen og håndteringen av sosiale bånd og i fremme av tilknyttet prososial atferd (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak, & Rogers, 2009). Flere studier har vist at OT-administrasjon øker samarbeid, raushet og tillit til andre. For eksempel, Mikolajczak et al. (2010) undersøkte rollen til OT i mellommenneskelig tillit, ved å evaluere deltakernes vilje til å ta sosial risiko sammenlignet med ikke-sosiale risikoer. De fant at deltakere som mottok IN-OT viste høyere nivåer av tillit, og uttrykte vilje til å ta risiko under sosiale (men ikke generelle) interaksjoner, sammenlignet med placebogruppen. Tilsvarende har Zak et al. (2007) ga deltakerne IN-OT eller placebo før de engasjerte seg i et blindt pengegavespill, der de måtte ta en enkelt beslutning om hvordan de skulle dele en sum penger med en fremmed. Funnene deres indikerte at deltakerne i IN-OT-gruppen var 80 % mer sjenerøse enn de som fikk placebo (Zak et al., 2007). I et forsøk på å vurdere de nevrale korrelativene til OT-trust-foreningen, vurderte Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher og Fehr, (2008) deltakernes vilje til å stole på andre selv i lys av et mulig svik. De fant at deltakere som hadde fått IN-OT fortsatte å vise tillitsfull oppførsel, selv om tilliten deres var blitt forrådt, i motsetning til deltakere i placebogruppen. Under denne oppgaven fant de redusert nevral aktivering i amygdala og caudatkjernen blant deltakere som fikk IN-OT, hjerneområder som er kjent for å være involvert i fryktbehandling (amygdala) og atferdstilpasning (caudatkjernen) i situasjoner med ukjente utfallsbetingelser ( Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher, & Fehr, 2008).

Flere studier har fremsatt hypotesen om at OT først og fremst er ansvarlig for prososial atferd. For eksempel presenterte Guastella, et al., (2008) deltakerne glade, sinte eller nøytrale menneskeansikter etter å ha mottatt IN-OT\placebo, og testet deretter deres hukommelse av disse ansiktene. De fant at deltakere som ble administrert med OT var mer sannsynlig å huske tidligere sett glade ansikter sammenlignet med sinte og nøytrale menneskeansikter. Disse funnene har indikert at OT har spesifikk innflytelse rettet mot koding og tilbakekalling av positiv sosial informasjon (Guastella, et al., 2008). I en annen dobbeltblind, placebokontrollert studie evaluerte Domes et al., (2007) mannlige frivilliges evne til å utlede den affektive mentale tilstanden til andre ved å bruke Reading the Mind in the Eyes Test (RMET) etter IN-OT\placebo . De fant at IN-OT betydelig forbedret ytelsen på RMET sammenlignet med placebo, noe som tyder på at OT letter tolkningen av subtile sosiale signaler fra øyeregioner (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Disse, i tillegg til de tidligere studiene om effekten av OT på tillit og sjenerøsitet, har satt grunnlag for hypotesen som antyder at OT er ansvarlig for prososial atferd.

Selv om mange studier har vist en sammenheng mellom OT og prososial atferd, har andre studier funnet noen motstridende funn som satte spørsmålstegn ved den prososiale hypotesen. Disse studiene har sett ut til å demonstrere at OT, under spesifikke sammenhenger, faktisk kan indusere en negativ effekt på sosial atferd. For eksempel fant Shamay-Tsoory et al., (2009) at OT-administrasjon økte følelsen av misunnelse i et simulert pengespill når den andre spilleren tjente mer penger, og følelsen av å glede seg under suksessopplevelsen. Eckstein et al., (2014) utsatte deltakere for sosialt stress etter IN-OT\placebo-administrasjon, og fant at deltakere i OT-gruppen rapporterte økt opplevd sosialt stress, samt økt aktivitet i precuneus og cingulate cortex, områder som er kjent for å være følsomme for signaler om sosialt stress. Striepens et al., (2012) fant at IN-OT forsterket virkningen av negative sosiale stimuli på induksjonen av skremmerespons, og induserte det påfølgende minnet mot negative snarere enn nøytrale elementer. Ved å bruke fMRI-analyse demonstrerte forfatterne også at til tross for å redusere amygdala-aktiviteten, har IN-OT økt virkningen av aversiv sosial informasjon ved å øke nevrale responser i den insulære cortex - som spiller en rolle i emosjonell modulering av minne.

Et foreslått teoretisk rammeverk som har blitt foreslått for å forene disse tilsynelatende motstridende studiene er «The social salience hypothesis» (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). I følge denne hypotesen kan OT øke fremtredenen av sikkerhetssignaler, dempe stress og fremme sosial tilnærming i positive støttende sammenhenger, men likevel øke fremtredenen av trusselsignaler, redusere sosial tilnærming og øke angst i uforutsigbare truende situasjoner. Med andre ord antyder denne hypotesen at OT påvirker menneskelig atferd på en adaptiv og kontekstavhengig måte (Andari, Hurlemann, & Young, 2017). Det har blitt antydet at den underliggende mekanismen som assosierer OT med modulering av fremtredende gjennom forskjellige kontekster er gjennom rollen til OT i oppmerksomhetsprosesser. OT-reseptorer finnes i visuelle assosiative områder hos mennesker (Freeman og Young 2016) og i områder involvert i oppmerksomhet som det diagonale båndet til Broca (Freeman et al. 2014). I tillegg har IN-OT vist seg å øke visuell fiksering mot kommunikative områder i ansiktet som øyeregionene (Guastella et al. 2008), og har også blitt funnet å forbedre kapasiteten til å lese subtile ikke-verbale signaler fra øyeregioner. , der individer forstår intensjonene og atferden til sosiale partnere (Domes, Heinrichs, Michel, Berger, & Herpertz, 2007). Disse funnene har fremsatt ideen om at OT opererer gjennom induksjon av oppmerksomhetsforskyvninger mot viktig sosial informasjon, og derved øke fremtredenen av sosialt relevante signaler.

En mulig nevrobiologisk bane for å forklare effekten av OT på sosial fremtreden er gjennom dens regulatoriske funksjoner i det dopaminerge systemet (Grace, 1991), et system som tidligere ble tilbudt å være involvert i å varsle om potensielt viktige sensoriske signaler (Bromberg- Martin et al., 2010). I denne banen sendes varslingssignaler til salience-kodende dopaminnevroner i VTA, og fra VTA til mesolimbiske strukturer (f.eks. nucleus accumbens). Disse strukturene er like responsive på aversive og givende stimuli, og er ansvarlige for vurderingen av deres verdi og valens (Bromberg-Martin et al., 2010). Det har blitt antydet at disse dopaminerge-medierte effektene blir modulert av det oksytocinerge systemet, ettersom OT også har vist seg å øke aktiviteten i VTA som svar på sosiale signaler (Groppe et al., 2013), uavhengig av deres valens. Den interaktive dopamin-OT-effekten på fremtredende og oppmerksomhetsreorientering har blitt foreslått å finne sted i amygdalaen, gitt dens etablerte rolle i oppmerksomhetsreorientering og tilordningen av fremtredende til sosiale og positive og negative emosjonelle stimuli (Rosenfeld, Lieberman, & Jarskog , 2011). Følgelig fant fMRI-studier at IN-OT-administrasjon forbedrer tilkoblingen mellom amygdala og rostral mediale frontale områder, regioner som er avgjørende for sosial informasjonsbehandling og følelsesregulering (Sripada et al., 2013).

I tillegg til kontekstuelle variabler, understreker "sosial salience-hypotesen" også inter-individuelle faktorer som kjønn og personlighetstrekk. Studier har vist at betydningen av det sosiale miljøet også påvirkes av differensielle tolkninger på grunn av interindividuelle faktorer. For eksempel undersøkte Kubzansky et al., (2012) om OT forbedrer responsen på sosialt stress, ved å sammenligne effekter på tvers av menn og kvinner. De fant kjønnsforskjeller som respons på IN-OT, der menn rapporterte mindre negativ påvirkning etter den sosiale stressoppgaven, mens kvinner rapporterte mer sinne, men bedre matteprestasjoner. Tilsvarende fant Fischer-Shofty et al (2013) at OT forbedret nøyaktigheten av oppfatningen av slektskap hos kvinner, men ikke hos menn, mens menns prestasjoner ble forbedret kun for konkurransegjenkjenning. En annen inter-individuell faktor som tidligere ble foreslått for å moderere effekten av OT på sosial fremtreden er baseline sosiale evner. Bartz, et al. (2010) undersøkte om den normale variansen i sosial kompetanse modererer effekten av OT på sosial-kognitiv ytelse. Etter å ha mottatt IN-OT\placebo utførte deltakerne en empatisk nøyaktighetsoppgave som naturalistisk måler sosial-kognitive evner (Zaki, Bolger, & Ochsner, 2008). De fant at OT forbedret empatisk nøyaktighet bare for mindre sosialt dyktige individer (f.eks. Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Tilsvarende undersøkte Feeser et al., (2015) om OT forbedrer metalliseringsevner hos individer med svekket empati. De fant at OT (men ikke placebo) økte metalliseringsnøyaktigheten hos deltakere med lavere empatiscore. Dette støtter hypotesen om at OT-effekter er sterkt avhengig av inter-individuelle faktorer, for eksempel sosial-kognitive ferdigheter som empati. Andre inter-individuelle forskjeller i OTs effekt på sosial atferd, for eksempel tilknytningsstiler, vil bli diskutert senere i denne artikkelen.

1.3 Oksytocin og psykoterapi Wampold (2001) definerer psykoterapi som en "primært mellommenneskelig behandling som er basert på psykologiske prinsipper og involverer en utdannet terapeut og en klient som har en psykisk lidelse, problem eller klage". Flere teoretikere har understreket viktigheten av mellommenneskelig tilknytning i en terapeutisk prosess. Sigmund Freud, grunnleggeren av psykoanalyse, uttalte for eksempel at en positiv tilknytning mellom pasient og terapeut er avgjørende for at pasienten skal forbli forpliktet til psykoterapi (Freud, 1912, 1913) (se Horvath og Luborsky, 1993). Han mente at den positive, realitetsbaserte komponenten i forholdet ga grunnlaget for et terapeutisk partnerskap, mot den felles fienden, klientens nevrose (Freud, 1958). Carl Rogers, grunnleggeren av klientsentrert terapi, mente at effektiviteten av enhver form for psykoterapi til syvende og sist skyldes terapeutens evne til å danne et autentisk, aksepterende og empatisk forhold til pasienten (Rogers, 1957). Følgelig har flere studier vist at vellykket psykoterapi er avhengig av kommunikasjon og forståelse mellom pasient og terapeut, og på pasientens oppfatning av ulike aspekter ved terapeutens karakter, for eksempel hans\hennes pålitelighet (Ackermann & Hilsenroth 2003). Gitt vekten av mellommenneskelige aspekter ved psykoterapi, er det ikke overraskende at OT, som har en veletablert rolle i sosial binding, har blitt foreslått å spille en rolle i forskjellige aspekter av psykoterapi.

Flere studier indikerer at OT påvirker en rekke mellommenneskelige prosesser som er sentrale for en vellykket terapi. Kéri & Kiss (2011) utforsket OTs rolle i tillit, ved å måle OT-nivåer etter en oppgave som krever intim tillit, dele personlige hemmeligheter med en fremmed, hos 60 friske deltakere. De fant at OT var forhøyet i den tillitsrelaterte tilstanden, (dvs. etter å ha delt hemmeligheter), i forhold til en nøytral baseline, (dvs. deling av nøytral informasjon), og også i forhold til en tillitsrelatert tilstand (dvs. en hoderegningsoppgave), ved bruk av gjentatte mål. De fant også at sterkere tilvenning av autonom opphisselse (ved bruk av hudkonduktansrespons) var assosiert med høyere tillitsrelaterte OT-nivåer (Kéri & Kiss, 2011). I en annen studie undersøkte Lane et al (2013) OTs effekt på folks vilje til å dele følelsene sine. Etter å ha fått IN-OT\placebo, ble 60 friske menn instruert om å hente et smertefullt minne. Deretter ble deltakernes vilje til å avsløre hendelsesrelaterte fakta til en annen person kontra hendelsesrelaterte følelser evaluert. Interessant nok, mens de to gruppene var like villige til å avsløre hendelsesrelaterte fakta, ble OT funnet å spesifikt øke viljen til å dele hendelsesrelaterte følelser, som er kjent for å ha både beroligende og bindende effekter (Lane et al., 2013). I en annen dobbeltblind randomisert placebokontrollert studie ble OTs effekt på Compassion Focused Imagery (CFI) utforsket, det vil si å forestille seg et annet "sinn" som var dypt medfølende med seg selv, samtidig som man evaluerte interaksjonen mellom disse effektene med selvkritikk og følelse. sosialt trygt med andre. Etter fullføring av selvrapporteringstiltak (av selvkritikk, tilknytningsstil og sosial trygghet), og mottatt OT\placebo, deltok deltakerne på to bildesesjoner. Positiv effekt ble målt før og etter hver økt. De fant at OT gjorde det lettere å forestille seg medfølende egenskaper, men de fant viktige individuelle forskjeller i hvordan CFI ble opplevd, noe som indikerer at effekten av oksytocin på tilknytning kan avhenge av tilknytning og selvevaluerende stiler (ettersom deltakere høyere i selvkritikk, lavere i selvsikkerhet, sosial trygghet og tilknytningssikkerhet hadde mindre positive opplevelser av CFI under OT enn placebo).

Ideen om at OT kan være instrumentell som en tilrettelegger for relasjonsfokuserte prosesser som psykoterapi har vært foreslått tidligere (Olff, Langeland, Witteveen & Denys, 2010), men den er ikke tilstrekkelig studert. For eksempel, i en studie utført blant pasienter med schizofreni, forbedret IN-OT gitt daglig over 6 uker empatisk nøyaktighet når det ble paret med sosial kognitiv trening (Davis et al. 2014). I en annen studie relatert til den terapeutiske alliansen, forbedret IN-OT, men ikke placebo, nivået av hypnotisk respons hos lavhypnotiserbare individer. Det ble foreslått at denne utvidelsen ble muliggjort gjennom nevrale nettverk knyttet til forbindelsen\rapporten mellom pasienten og terapeuten (Bryant et al., 2012). I Guastella et al.s (2009) studie ble 24 IE IN-OT gitt ved siden av eksponeringsterapi for sosial angstlidelse (i en periode på 5 uker). Funnene viste forbedrede mentale representasjoner av selvpositive evalueringer av utseende og taleytelse ettersom eksponeringsbehandlingsøktene progredierte, i motsetning til placebo, men det totale behandlingsresultatet fra eksponeringsterapi ble ikke forbedret (Guastella et al., 2009).

Et relativt metodisk forsvarlig forskningsdesign som vurderte virkningen av IN-OT på tilrettelegging av psykoterapi, finnes i MacDonald et al.s (2013) studie. I denne studien ble 18 menn\psykiatriske polikliniske pasienter, diagnostisert med alvorlig depressiv lidelse, gitt 40 IE IN-OT eller placebo, før en videofilmet 20-minutters enkeltsesjon med en terapeut. I motsetning til deres opprinnelige hypotese, fant de en økning av angst i løpet av terapisesjonen under påvirkning av IN-OT i forhold til en placebo. Selv om disse funnene tilsynelatende motsier forestillingen om IN-OT som tilrettelegger for psykoterapi, bemerket forfatterne at flere begrensninger, rettet mot å forbedre den interne validiteten, kan ha hemmet resultatene. For eksempel ble pasienter bedt om å forberede "3 personlige hendelsesoppfordringer .... personlige hendelser som ville fremkalle nød mellom 4 og 6 på 10-punkts subjektive enheter av nødskala" og ble fortalt at "en av disse hendelsesmeldingene ville bli tilfeldig valgt umiddelbart før en økt der de ville diskutere denne hendelsen med en terapeut". Dette ligner tydeligvis ikke en første økt med psykoterapi. For det andre ble terapeutene instruert om å "se et manus de holdt i fanget som inneholdt et begrenset sett med relativt nøytrale verbale intervensjoner (dvs. "kan du fortelle meg mer om det"); manuset minnet dem også om å minimere verbal interaksjon, uttrykt varme og åpen støtte", som heller ikke ligner de fleste typer psykoterapi. I tråd med salience-teorien kan det spekuleres i at IN-OT økte fremtredenen av angstprovoserende signaler i denne situasjonen, da deltakerne senere rapporterte at de opplevde mangel på varme fra sin terapeut. Som Cardoso (2013) uttrykte i sitt brev til redaktøren som gjennomgikk Macdonalds studie, "minner resultatene av denne studien oss om at effekten av intranasal oksytocin på atferd varierer på tvers av kontekst og mellom personer". Spørsmålet om effekten av IN-OT på resultatet i standard, interpersonlig fokusert psykoterapi gjenstår derfor å besvare.

En av de foreslåtte mekanismene som kan ligge til grunn for assosiasjonen mellom OT og økte resultater av psykoterapi er gjennom den terapeutiske alliansen. En transteoretisk definisjon av den terapeutiske alliansen har blitt definert av Bordin (1979), som bestående av (1) enighet om mål; (2) tildeling av oppgaver; og (3) utvikling av et bånd mellom pasient og terapeut. I følge dette oppnås den optimale terapeutiske alliansen når pasient og terapeut deler oppfatninger med hensyn til målene for behandlingen og ser på metodene som brukes for å oppnå disse som effektive og relevante. Likevel kan disse to komponentene i alliansen bare utvikle seg hvis det er et personlig tillits- og hensynsforhold, siden enhver avtale om mål og oppgaver krever at pasienten tror på terapeutens evne til å hjelpe dem, og terapeuten må på sin side være trygg i pasientens ressurser. Betydelig empirisk litteratur har identifisert den terapeutiske alliansen som den mest konsistente prediktoren for psykoterapiutfall. Noen teoretikere har referert til alliansen som den «kvintessensielle integrative variabelen» (Wolfe & Goldfried, 1988, s. 449) på tvers av behandlingsmodaliteter (Horvath & Symonds 1991; Martin, Garske & Davis, 2000). En fersk metaanalyse som undersøkte virkningen av den terapeutiske alliansen fant at alliansen var en robust, om enn moderat (r = 0,275) prediktor for terapeutisk utfall, og sto for omtrent åtte prosent av variasjonen i utfall (Horvath et al., 2011) . Derfor er en mulig bane for å assosiere OT til psykoterapiresultat som et middel som letter innføringen av den terapeutiske alliansen. Følgelig har det blitt foreslått at dersom det gis ved siden av psykoterapi, kan IN-OT styrke engasjementet i den relasjonelle komponenten, og fungere som "forsterkning\augmentation agent" av den terapeutiske alliansen (Olff et al 2010).

To nyere studier gir en viss støtte til hypotesen om at IN-OT er relatert til endringer i arbeidsalliansen, som igjen kan lette psykoterapiresultatet. Zilcha-Mano, Porat, Dolev og Shamay-Tsoory (2017) gjennomførte nylig en korrelasjonsstudie med sikte på å vurdere OT-nivåer under psykoterapiøkter. 22 pasienter med alvorlig depressiv lidelse ble randomisert til en av to 16-sesjoner manuelle kortsiktige psykodynamiske behandlinger, støttende-ekspressiv eller støttende, som en del av en pågående randomisert kontrollstudie. Totalt ble det samlet inn 172 spyttprøver, før og etter behandlingsøktene 4, 8, 12 og 16. Funn viste at nivåene av OT økte betydelig etter hvert som øktene gikk, og var assosiert med flere tilfeller av konflikt og brudd i alliansen, vurdert ved (a) fall i styrken til den pasientvurderte alliansen og (b) ekstern atferdskoding av alliansebrudd, som også ble sett av sterkere innsats fra terapeuter for å løse disse bruddene. I en annen nylig studie evaluerte Jobst et al (2018) om OT-plasmanivåer forutsier det kliniske resultatet til kroniske depressive pasienter etter kognitivt atferdsanalysesystem for psykoterapi (CBASP). I studien deres deltok 16 pasienter med kronisk depresjon i dette 10-ukers innleggelsesprogrammet. OT-nivåer ble målt før og etter at deltakerne spilte et virtuelt ballkastingsspill som etterligner sosial ekskludering. Klinisk utfall etter CBASP ble evaluert med Beck Depression Inventory-II (BDI-II) og Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24). Ved å bruke et design med gjentatte mål fant de at lavere OT-nivåer ved baseline spådde dårligere terapeutisk resultat, sett av mindre endringer i selvvurderte depresjonsskårer, mens høyere nivåer av OT spådde overlegent resultat. Denne korrelasjonen ble ikke funnet med hensyn til observatørvurderte skårer.

For å oppsummere, ser det ut til at studier som vurderer effekten av OT som en mulig resultatforsterker i psykoterapi for kliniske populasjoner er knappe, og funnene deres er stort sett inkonsekvente. Dessuten har disse studiene listet opp mange begrensninger, som stammer fra kompleksiteten i rekruttering i kliniske/sykehusbelagte populasjoner; tilveiebringelse av enkeltdose OT, som har en tendens til å forårsake en lavere og utilstrekkelig effekt (Goldman, Gomes, Carter, & Lee, 2011); og kortsiktige studier som ikke tillater å forstå de langsiktige effektene OT har på mellommenneskelige prosesser i terapi. Metodologiske begrensninger fra tidligere studier inkluderer ingen kontrollgruppe (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros, & Ansseau, 2015), eller utilstrekkelig manipulering av mellommenneskelige aspekter (MacDonald et al., 2013). Derfor, selv om noen har antydet at administrering av OT før psykoterapi kan styrke engasjementet i den terapeutiske alliansen (Macdonald & Macdonald 2010), forblir spørsmålet om dette nevropeptidets evne til å fremme terapeutiske prosesser ubesvart.

2. Den nåværende studien I denne studien har vi til hensikt å overvinne tidligere begrensninger ved å evaluere virkningen av intranasal administrering av OT hos pasienter som lider av akutte stadier av angst og depresjonsforstyrrelser og som gjennomgår intensiv, relasjonsfokusert psykoterapi under psykiatrisk sykehusinnleggelse.

3. Forskningshypoteser

1. Pasienter som får IN-OT vil vise en større reduksjon i angst- og depresjonssymptomer sammenlignet med en placebokontrollert gruppe.
2. Pasienter som mottar IN-OT vil vise raskere økning i WA under psykoterapi sammenlignet med en placebokontrollert gruppe.
3. Denne helningen vil være differensiell på tvers av pasienter med ulikt tilknytningsmønster (utforskende).
4. Funnene vil opprettholdes etter å ha kontrollert for demografiske, kliniske og personlighetsegenskaper.

4. Metoder og prosedyre Ett hundre og tjue innlagte pasienter med angst- og depresjonslidelser vil bli randomisert og dobbeltblindt allokert til to grupper: (a) psykoterapi + OT (n=60), og (b) psykoterapi + placebo (n=60). Pasienter vil bli fulgt i fire uker fra starten av sykehusinnleggelsen, etter å ha signert et samtykkeskjema. Etter å ha fullført baseline selvrapporteringsmålinger, vil de bli vurdert for alvorlighetsgraden av deres angst- og depresjonssymptomer; deres arbeidsallianse med sin terapeut; og deres behandlingsresultat etter hver økt. Psykoterapi vil bli gitt to ganger i uken. Intranasal OT vil bli administrert to ganger om dagen (kl. 08.00 og kl. 17.00). Eksperimentgruppen vil motta - 32IU (16IU*2) OT, Sorbitol, Benzyl, alkoholglyserol, destillert vann. Kontrollgruppen vil motta - 32IU (16IU*2) Sorbitol, Benzyl, alkoholglyserol, som betyr alle ingrediensene bortsett fra OT.

Stoffet til begge studiegruppene vil bli tilberedt i sykehusapoteket, og vil deretter bli levert til avdelingene etter navn (i identiske flasker), etter randomisering som vil bli utført av farmasøyten. OT\PLACEBO vil bli inhalert i to sprayer, en i hvert nesebor. Doseringen og leveringsformen ble bestemt i henhold til standard retningslinjer i IN-OT-studier. Sykepleiepersonalet vil administrere IN-OT\PLACEBO etter skikkelig opplæring av sjefssykehusfarmasøyten og hovedutrederen. Personalet og forskerne vil som nevnt være blinde for stoffet som gis til hver pasient (OT\PLC). En måned etter intervensjon vil pasientene fullføre selvrapporteringsmålinger som en del av en oppfølgingsevaluering.

4.1 Målinger " Sosiodemografisk spørreskjema " The Scale for Suicidal Ideation (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " Selvrapporteringsmålingen av voksentilknytning (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

" State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger, 2010). Hamilton vurderingsskala for depresjon (HAM-D) (Hamilton, 1980). "The Big Five Inventory - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). " OQ-45 utfallsspørreskjema (Lambert et al., 2012). " Side-effects questionnaire (Maoz, 2018) " Suicidal evaluering vil bli utført av en senior psykiater " Hopkins symptom checklist - short form (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch, & Berking, 2006) " The 6 item Working Alliance Inventory (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson, & Holmqvist, 2014)

5. Sikkerhet Tidligere studier har vist at potensialet for IN-OT-bivirkninger er svært lavt. I en metaanalyse som undersøkte IN-OT-sikkerhet, ble det funnet at bivirkningsprofilen til IN-OT er identisk med den til Placebo (MacDonald et al., 2011). Mindre bivirkninger som ble rapportert av 5-6 % av pasientene inkluderer en økning i ro/euforisk følelse, ørhet og hodepine. Dessuten rapporterte 3 % av pasientene en følelse av stimulering i neseborene som følge av sprayen og tørrhet i munnen. Tidligere studier har funnet at en kombinasjon av IN-OT og standard anti-depressiv medisin ikke skader deres effektivitet og disse farmasøytiske legemidlene og har til og med blitt funnet som fordelaktig (Scantamburlo, et al., 2015). Til tross for disse resultatene, og for å sikre optimal sikkerhet, vil bivirkningsprofilen bli evaluert av en av studiepsykiaterne i hele intervensjonsperioden, og ved behov vil deltakelsesstopp av pasienten vurderes.

6. Avslutning av forskningsdeltakelse Alle deltakere vil bli varslet i skjemaet for informert samtykke så vel som muntlig at de når som helst kan slutte å delta i studien, uten at det får konsekvenser for deres generelle behandling i avdelingen, og uten å påvirke deres psykoterapisesjoner, som de mottar som en del av sykehusinnleggelsen. Videre, hvis pasienter vil rapportere unormale bivirkninger eller økt suicidalitet (SSI>12) - vil deres deltakelse i studien bli avsluttet. I tilfeller der pasienten av sikkerhetsmessige årsaker vil bli skrevet ut fra sykehus i intervensjonsperioden, vil deltakelsen i studien avsluttes.

7. Informasjonssikkerhet Spørreskjemaene vil bli lagret i et låst oppbevaringsskap i forskningslaboratoriet i Shalvata i 7 år, og deretter makuleres. Informasjon som samles inn for statistisk analyse vil ikke inkludere deltakernavn eller annen identifiserende informasjon, bare deltakernes serienummer, som vil bli oppført i studieloggen og låst i laboratorieenhetens skap.

8. Statistiske analyser

For å vurdere effekten av OT på generelle nivåer av angst og depresjon:

"En enveis ANCOVA av t5-nivåer vil bli utført av angst og depresjon, kontrollerende for alder, kjønn, t1-nivå av angst og depresjon, tilknytning og personlighet.

For å vurdere effekten av OT-administrasjon på psykoterapiprosessen (WAI-6):

" Gjentatte tiltak ANCOVA vil bli utført med demografi, personlighet og tilknytning lagt inn som kovariater og vurdert for deres interaksjon med WAI-helling.

"En betydelig interaksjon vil bety differensielle stigninger i arbeidsalliansen på tvers av OT- og placebogruppene, tilknytningsmønsteret eller personlighetsvariablene.

"For å vurdere den formidlende rollen til arbeidsalliansen på utfall av OT-terapi, vil en mediasjonsanalyse (Preacher & Hayes, 2004) bli utført.

9. Begrensninger " Ingen kontroll for psykoterapiegenskaper. "Ingen kontroll for terapeutens egenskaper. "Produserer støy, men vil ikke påvirke gyldigheten av signifikante funn. " Kliniske diagnoser er ikke bekreftet ved bruk av standardiserte empiriske mål " Stort sett selvrapporteringstiltak " Konteksten måles ikke