Ossitocina intranasale come potenziatore dei risultati della psicoterapia nella malattia mentale grave

1. Introduzione 1.1 L'ossitocina (OT) L'OT è un neuropeptide di nove amminoacidi sintetizzato nei neuroni magnocellulari dei nuclei paraventricolare (PVN) e sopraottico (SON) dell'ipotalamo e rilasciato dalla ghiandola pituitaria (Meyer-Lindenberg, Domes, Kirsch, & Heinrichs, 2011). L'OT ha effetti sia periferici che centrali e funge da neurotrasmettitore, neuromodulatore e ormone (vedi recensioni in de Bono, 2003; Skuse & Gallagher, 2009). Perifericamente, viene rilasciato dall'ipofisi posteriore nel flusso sanguigno dove funziona come un ormone e influenza le funzioni corporee, come la regolazione delle contrazioni uterine durante il travaglio e l'allattamento (Keverne & Kendrick, 1992). A livello centrale, attraverso il rilascio assonale diretto dal PVN, l'OT agisce come un neurotrasmettitore che proietta a varie strutture cerebrali critiche ricche di recettori OT come l'ippocampo, l'amigdala, lo striato e il nucleo accumbens (Landgraf & Neumann, 2004; Macdonald & Macdonald, 2010; Ross & Young, 2009). Come neuromodulatore, l'OT crea una diffusione di volume generale, poiché viene rilasciato da tutte le parti della membrana neuronale nello spazio extracellulare, interessando molte regioni del cervello (Landgraf & Neumann, 2004; Leng, Meddle, & Douglas, 2008; Ludwig & Neumann, 2004; Long, 2006).

1.2. Ossitocina e comportamento sociale Forse una delle associazioni più note di OT è con il comportamento sociale. Spesso indicato come l'ormone del "legame sociale", l'OT è stato costantemente coinvolto nella formazione e nella gestione dei legami sociali e nella promozione del comportamento prosociale di affiliazione (Theodoridou, Rowe, Penton-Voak e Rogers, 2009). Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione di OT aumenta la cooperazione, la generosità e la fiducia negli altri. Ad esempio, Mikolajczak et al. (2010) hanno studiato il ruolo dell'OT nella fiducia interpersonale, valutando la disponibilità dei partecipanti ad assumersi rischi sociali rispetto ai rischi non sociali. Hanno scoperto che i partecipanti che hanno ricevuto IN-OT hanno mostrato livelli di fiducia più elevati ed hanno espresso la volontà di assumersi dei rischi durante le interazioni sociali (ma non generali), rispetto al gruppo placebo. Allo stesso modo, Zak et al. (2007) hanno infuso i partecipanti con IN-OT o placebo prima di impegnarsi in un gioco di generosità di regali di denaro alla cieca, in cui dovevano prendere una decisione una tantum su come dividere una somma di denaro con uno sconosciuto. I loro risultati hanno indicato che i partecipanti al gruppo IN-OT erano l'80% più generosi di quelli a cui era stato somministrato un placebo (Zak et al., 2007). Nel tentativo di valutare i correlativi neurali dell'associazione OT-trust, Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher e Fehr, (2008) hanno valutato la disponibilità dei partecipanti a fidarsi degli altri anche alla luce di un possibile tradimento. Hanno scoperto che i partecipanti che avevano ricevuto IN-OT continuavano a mostrare un comportamento fiducioso, anche se la loro fiducia era stata tradita, al contrario dei partecipanti al gruppo placebo. Durante questo compito, hanno trovato una ridotta attivazione neurale nell'amigdala e nel nucleo caudato tra i partecipanti che ricevevano IN-OT, aree cerebrali note per essere coinvolte nell'elaborazione della paura (amigdala) e nell'adattamento comportamentale (nucleo caudato) in situazioni con contingenze di esito sconosciute. Baumgartner, Heinrichs, Vonlanthen, Fischbacher e Fehr, 2008).

Diversi studi hanno avanzato l'ipotesi che l'OT sia responsabile principalmente del comportamento prosociale. Ad esempio, Guastella, et al., (2008) ha presentato ai partecipanti volti umani felici, arrabbiati o neutri dopo aver ricevuto IN-OT\placebo, e poi ha testato la loro memoria di questi volti. Hanno scoperto che i partecipanti trattati con OT avevano maggiori probabilità di ricordare volti felici visti in precedenza rispetto a volti umani arrabbiati e neutrali. Questi risultati hanno indicato che l'OT ha un'influenza specifica finalizzata alla codifica e al richiamo di informazioni sociali positive (Guastella, et al., 2008). In un altro studio in doppio cieco, controllato con placebo, Domes et al., (2007) hanno valutato la capacità dei volontari maschi di dedurre lo stato mentale affettivo degli altri utilizzando il Reading the Mind in the Eyes Test (RMET) dopo IN-OT\placebo . Hanno scoperto che IN-OT ha migliorato significativamente le prestazioni sul RMET rispetto al placebo, suggerendo che OT facilita l'interpretazione di sottili segnali sociali dalle regioni oculari (Domes, Heinrichs, Michel, Berger e Herpertz, 2007). Questi, così come i precedenti studi sull'effetto dell'OT sulla fiducia e sulla generosità, hanno posto le basi per l'ipotesi che suggerisce che l'OT sia responsabile del comportamento prosociale.

Sebbene molti studi abbiano dimostrato un'associazione tra OT e comportamento pro-sociale, altri studi hanno trovato alcuni risultati contraddittori che hanno messo in discussione l'ipotesi pro-sociale. Questi studi sembrano dimostrare che l'OT, in contesti specifici, potrebbe effettivamente indurre un effetto negativo sul comportamento sociale. Ad esempio, Shamay-Tsoory et al., (2009) hanno scoperto che l'amministrazione OT ha aumentato i sentimenti di invidia in un gioco con denaro simulato quando l'altro giocatore ha guadagnato più soldi e sentimenti di gongolante durante l'esperienza del successo. Eckstein et al., (2014) hanno esposto i partecipanti allo stress sociale in seguito alla somministrazione di IN-OT\placebo e hanno scoperto che i partecipanti al gruppo OT riportavano un aumento dello stress sociale percepito, nonché una maggiore attività nel precuneus e nella corteccia cingolata, aree che sono noto per essere sensibile ai segnali di stress sociale. Striepens et al., (2012) hanno scoperto che IN-OT ha migliorato l'impatto degli stimoli sociali negativi sull'induzione della risposta di sorpresa e ha indotto la successiva memoria verso elementi negativi piuttosto che neutri. Utilizzando l'analisi fMRI, gli autori hanno anche dimostrato che, nonostante la riduzione dell'attività dell'amigdala, IN-OT ha aumentato l'impatto delle informazioni sociali avverse aumentando le risposte neurali nella corteccia insulare, che svolgono un ruolo nella modulazione emotiva della memoria.

Un quadro teorico proposto che è stato suggerito per riconciliare questi studi apparentemente contrastanti è "L'ipotesi della salienza sociale" (Shamay-Tsoory & Abu-Akel, 2016). Secondo questa ipotesi, l'OT può aumentare la rilevanza dei segnali di sicurezza, attenuare lo stress e promuovere l'approccio sociale in contesti di supporto positivi, ma aumentare la rilevanza dei segnali di minaccia, diminuire l'approccio sociale e aumentare l'ansia in situazioni minacciose imprevedibili. In altre parole, questa ipotesi suggerisce che l'OT influenzi il comportamento umano in modo adattivo e dipendente dal contesto (Andari, Hurlemann e Young, 2017). È stato suggerito che il meccanismo sottostante che associa l'OT alla modulazione della salienza in diversi contesti sia attraverso il ruolo dell'OT nei processi attenzionali. I recettori OT si trovano nelle aree associative visive negli esseri umani (Freeman e Young 2016) e nelle regioni coinvolte nell'attenzione come la banda diagonale di Broca (Freeman et al. 2014). Inoltre, è stato riscontrato che IN-OT aumenta la fissazione visiva verso le aree comunicative del viso come le regioni degli occhi (Guastella et al. 2008) e migliora anche la capacità di leggere sottili segnali non verbali dalle regioni degli occhi , attraverso il quale gli individui comprendono le intenzioni e i comportamenti delle parti sociali (Domes, Heinrichs, Michel, Berger e Herpertz, 2007). Questi risultati hanno avanzato l'idea che OT operi attraverso l'induzione di spostamenti dell'attenzione verso importanti informazioni sociali, aumentando così la rilevanza di segnali socialmente rilevanti.

Una possibile traiettoria neurobiologica per spiegare l'effetto dell'OT sulla salienza sociale è attraverso le sue funzioni regolatrici nel sistema dopaminergico (Grace, 1991), un sistema che in precedenza era stato offerto per essere coinvolto nell'allertare il livello di salienza a segnali sensoriali potenzialmente importanti (Bromberg- Martín et al., 2010). In questa traiettoria, i segnali di allerta vengono inviati ai neuroni della dopamina che codificano la salienza nel VTA e dal VTA alle strutture mesolimbiche (ad esempio il nucleo accumbens). Queste strutture rispondono ugualmente a stimoli avversivi e gratificanti e sono responsabili della valutazione del loro valore e della loro valenza (Bromberg-Martin et al., 2010). È stato suggerito che questi effetti dopaminergici mediati siano modulati dal sistema ossitocinergico, poiché è stato anche scoperto che l'OT aumenta l'attività nel VTA in risposta a segnali sociali (Groppe et al., 2013), indipendentemente dalla loro valenza. È stato suggerito che l'effetto interattivo dopamina-OT sulla salienza e sul riorientamento dell'attenzione avvenga anche nell'amigdala, dato il suo ruolo consolidato nel riorientamento dell'attenzione e nell'assegnazione di salienza a stimoli emotivi sociali e positivi e negativi (Rosenfeld, Lieberman e Jarskog , 2011). Di conseguenza, gli studi fMRI hanno scoperto che la somministrazione IN-OT migliora la connettività tra l'amigdala e le aree frontali mediali rostrali, regioni cruciali per l'elaborazione delle informazioni sociali e la regolazione delle emozioni (Sripada et al., 2013).

Oltre alle variabili contestuali, l'"ipotesi della salienza sociale" sottolinea anche fattori interindividuali come il genere e i tratti della personalità. Gli studi hanno dimostrato che la salienza dell'ambiente sociale è influenzata anche da interpretazioni differenziali dovute a fattori interindividuali. Ad esempio, Kubzansky et al., (2012) hanno esaminato se l'OT migliora le risposte allo stress sociale, confrontando gli effetti tra uomini e donne. Hanno trovato differenze di genere in risposta a IN-OT, in cui gli uomini hanno riportato meno affetti negativi dopo il compito di stress sociale, mentre le donne hanno riportato più rabbia ma migliori prestazioni in matematica. Allo stesso modo, Fischer-Shofty et al's (2013) hanno scoperto che OT ha migliorato l'accuratezza della percezione della parentela nelle donne, ma non negli uomini, mentre le prestazioni degli uomini sono state migliorate solo per il riconoscimento della competizione. Un altro fattore inter-individuale che è stato suggerito in precedenza per moderare l'effetto dell'OT sulla rilevanza sociale sono le capacità sociali di base. Barz, et al. (2010) hanno esaminato se la normale varianza nella competenza sociale moderi gli effetti dell'OT sulle prestazioni socio-cognitive. Dopo aver ricevuto IN-OT\placebo, i partecipanti hanno eseguito un compito di accuratezza empatica che misura naturalisticamente le abilità socio-cognitive (Zaki, Bolger e Ochsner, 2008). Hanno scoperto che l'OT ha migliorato l'accuratezza empatica solo per gli individui socialmente meno abili (ad esempio, Shamay-Tsoory e Abu-Akel, 2016). Allo stesso modo, Feeser et al., (2015) hanno esaminato se l'OT migliora le capacità di metallizzazione negli individui con empatia compromessa. Hanno scoperto che l'OT (ma non il placebo) ha migliorato l'accuratezza della metallizzazione nei partecipanti con punteggi di empatia inferiori. Ciò supporta l'ipotesi che gli effetti dell'OT dipendano fortemente da fattori interindividuali, come abilità socio-cognitive come l'empatia. Altre differenze interindividuali nell'effetto dell'OT sul comportamento sociale, come gli stili di attaccamento, saranno discusse più avanti in questo articolo.

1.3 L'ossitocina e la psicoterapia Wampold (2001) definisce la psicoterapia come un "trattamento principalmente interpersonale che si basa su principi psicologici e coinvolge un terapeuta esperto e un cliente che ha un disturbo mentale, un problema o un disturbo". Diversi teorici hanno sottolineato l'importanza della connessione interpersonale in un processo terapeutico. Ad esempio, Sigmund Freud, il fondatore della psicoanalisi, ha affermato che un attaccamento positivo tra paziente e terapeuta è cruciale affinché il paziente rimanga impegnato nella psicoterapia (Freud, 1912, 1913) (vedi Horvath e Luborsky, 1993). Sentiva che la componente positiva e basata sulla realtà della relazione forniva la base per una partnership terapeutica, contro il nemico comune, la nevrosi del cliente (Freud, 1958). Carl Rogers, il fondatore della terapia centrata sul cliente, riteneva che l'efficacia di ogni forma di psicoterapia fosse in definitiva dovuta alla capacità del terapeuta di formare una relazione autentica, accettante ed empatica con il paziente (Rogers, 1957). Di conseguenza, diversi studi hanno dimostrato che il successo della psicoterapia si basa sulla comunicazione e sulla comprensione tra paziente e terapeuta, e sulla percezione da parte del paziente di diversi aspetti del carattere del terapeuta, per esempio la sua affidabilità (Ackermann & Hilsenroth 2003). Dato il peso degli aspetti interpersonali nella psicoterapia, non sorprende che l'OT, che ha un ruolo ben consolidato nel legame sociale, sia stato suggerito per svolgere un ruolo in diversi aspetti della psicoterapia.

Diversi studi indicano che l'OT influisce su una serie di processi interpersonali che sono fondamentali per una terapia di successo. Kéri & Kiss (2011) hanno esplorato il ruolo di OT nella fiducia, misurando i livelli di OT dopo un compito che richiedeva un'intima fiducia, condividendo segreti personali con uno sconosciuto, in 60 partecipanti sani. Hanno scoperto che OT era elevato nella condizione correlata alla fiducia, (cioè dopo aver condiviso i segreti), rispetto a una linea di base neutra, (cioè condivisione di informazioni neutre), e anche relativamente a una condizione non correlata alla fiducia (cioè un compito aritmetico mentale), utilizzando misure ripetute. Hanno anche scoperto che una maggiore assuefazione all'eccitazione autonomica (utilizzando la risposta della conduttanza cutanea) era associata a livelli di OT più elevati correlati alla fiducia (Kéri & Kiss, 2011). In un altro studio, Lane et al (2013) hanno esaminato l'effetto dell'OT sulla disponibilità delle persone a condividere le proprie emozioni. Dopo aver ricevuto IN-OT\placebo, 60 uomini sani sono stati istruiti a recuperare un ricordo doloroso. Successivamente, è stata valutata la disponibilità dei partecipanti a rivelare a un'altra persona i fatti relativi agli eventi rispetto alle emozioni correlate agli eventi. È interessante notare che, mentre i due gruppi erano ugualmente disposti a rivelare fatti relativi agli eventi, si è scoperto che l'OT aumenta specificamente la disponibilità a condividere le emozioni legate agli eventi, che è noto per avere effetti sia calmanti che di legame (Lane et al., 2013). In un altro studio controllato con placebo randomizzato in doppio cieco, è stato esplorato l'effetto di OT su Compassion Focused Imagery (CFI), cioè immaginare un'altra "mente" profondamente compassionevole con se stessi, valutando anche l'interazione di questi effetti con l'autocritica e il sentimento socialmente sicuro con gli altri. Dopo il completamento delle misure di autovalutazione (di autocritica, stile di attaccamento e sicurezza sociale) e aver ricevuto OT\placebo, i partecipanti hanno partecipato a due sessioni di immagini. L'affetto positivo è stato misurato prima e dopo ogni sessione. Hanno scoperto che l'OT ha aumentato la facilità di immaginare qualità compassionevoli, tuttavia hanno trovato importanti differenze individuali nel modo in cui è stata vissuta la CFI, indicando che gli effetti dell'ossitocina sull'affiliazione possono dipendere dall'attaccamento e dagli stili di autovalutazione (poiché i partecipanti sono più alti nell'autocritica, inferiori nella sicurezza di sé, nella sicurezza sociale e nella sicurezza dell'attaccamento hanno avuto esperienze meno positive di CFI sotto OT rispetto al placebo).

L'idea che l'OT possa essere strumentale come facilitatore di processi incentrati sulla relazione come la psicoterapia è stata suggerita in precedenza (Olff, Langeland, Witteveen & Denys, 2010), ma non è stata sufficientemente studiata. Ad esempio, in uno studio condotto su pazienti affetti da schizofrenia, l'IN-OT somministrato giornalmente per 6 settimane ha migliorato l'accuratezza empatica se abbinato all'allenamento socio-cognitivo (Davis et al. 2014). In un altro studio relativo all'alleanza terapeutica, IN-OT, ma non il placebo, ha migliorato il livello di risposta ipnotica in individui poco ipnotizzabili. È stato suggerito che questo aumento fosse reso possibile attraverso reti neurali legate alla connessione/rapporto tra il paziente e il terapeuta (Bryant et al., 2012). Nello studio di Guastella et al. (2009), 24 UI di IN-OT sono state somministrate accanto alla terapia di esposizione per il disturbo d'ansia sociale (in un periodo di 5 settimane). I risultati hanno mostrato un miglioramento delle rappresentazioni mentali delle valutazioni auto\positive dell'aspetto e delle prestazioni del linguaggio con il progredire delle sessioni di trattamento dell'esposizione, rispetto al placebo, ma l'esito complessivo del trattamento dalla terapia dell'esposizione non è stato migliorato (Guastella et al., 2009).

Un progetto di ricerca relativamente valido dal punto di vista metodologico che ha valutato l'impatto dell'IN-OT sulla facilitazione della psicoterapia, può essere trovato nello studio di MacDonald et al. (2013). In questo studio, 18 uomini\pazienti psichiatrici, con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, hanno ricevuto 40 UI IN-OT o placebo, prima di una singola sessione videoregistrata di 20 minuti con un terapista. Contrariamente alla loro ipotesi iniziale, hanno riscontrato un aumento dell'ansia nel corso della sessione di terapia sotto l'influenza di IN-OT rispetto a un placebo. Sebbene questi risultati apparentemente contraddicano la nozione di IN-OT come facilitatore della psicoterapia, gli autori hanno notato che diverse restrizioni, volte a migliorare la validità interna, potrebbero aver ostacolato i risultati. Ad esempio, i pazienti sono stati istruiti a preparare "3 prompt di eventi personali…. incidenti personali che avrebbero evocato angoscia tra 4 e 6 su 10 punti di unità soggettive della scala di angoscia" e gli è stato detto che "uno di questi eventi sarebbe stato scelto a caso immediatamente prima di una sessione in cui avrebbero discusso di questo evento con un terapeuta". Questo chiaramente non assomiglia a una prima seduta di psicoterapia. In secondo luogo, i terapeuti sono stati istruiti a "consultare un copione che tenevano in grembo che conteneva una serie limitata di interventi verbali relativamente neutri (ad es. "Puoi dirmi di più a riguardo"); la sceneggiatura ha anche ricordato loro di ridurre al minimo l'interazione verbale, il calore espresso e il sostegno palese", che inoltre non assomigliano alla maggior parte dei tipi di psicoterapia. In linea con la teoria della salienza, si può ipotizzare che l'IN-OT abbia aumentato la salienza dei segnali che provocano ansia in questa situazione, poiché i partecipanti hanno successivamente riferito di aver sperimentato una mancanza di calore da parte del loro terapeuta. Come Cardoso (2013) ha espresso nella sua lettera all'editore che esamina lo studio di Macdonald, i risultati di questo studio "ci ricordano che gli effetti dell'ossitocina intranasale sul comportamento variano a seconda del contesto e tra le persone". Pertanto, la questione dell'effetto dell'IN-OT sull'esito nella psicoterapia standard, focalizzata sull'interazione interpersonale, resta senza risposta.

Uno dei meccanismi suggeriti che potrebbero essere alla base dell'associazione tra OT e maggiori risultati della psicoterapia è attraverso l'alleanza terapeutica. Una definizione trans-teorica dell'alleanza terapeutica è stata definita da Bordin (1979), come consistente in (1) accordo di obiettivi; (2) assegnazione di compiti; e (3) lo sviluppo di un legame tra paziente e terapeuta. In base a ciò, l'alleanza terapeutica ottimale si ottiene quando paziente e terapeuta condividono le convinzioni riguardo agli obiettivi del trattamento e vedono i metodi utilizzati per raggiungerli come efficaci e pertinenti. Tuttavia, queste due componenti dell'alleanza possono svilupparsi solo se esiste una relazione personale di fiducia e rispetto, poiché qualsiasi accordo su obiettivi e compiti richiede che il paziente creda nella capacità del terapeuta di aiutarlo, e il terapeuta a sua volta deve essere fiducioso nelle risorse del paziente. Una consistente letteratura empirica ha identificato l'alleanza terapeutica come il predittore più coerente dell'esito della psicoterapia. Alcuni teorici hanno fatto riferimento all'alleanza come alla "variabile integrativa per eccellenza" (Wolfe & Goldfried, 1988, p. 449) attraverso le modalità di trattamento (Horvath & Symonds 1991; Martin, Garske & Davis, 2000). Una recente meta-analisi che ha esaminato l'impatto dell'alleanza terapeutica ha rilevato che l'alleanza era un predittore robusto, sebbene moderato (r = 0,275) dell'esito terapeutico, rappresentando circa l'8% della variabilità degli esiti (Horvath et al., 2011). . Pertanto, una possibile traiettoria per associare l'OT all'esito della psicoterapia è quella di un agente che facilita la messa in atto dell'alleanza terapeutica. Di conseguenza, è stato proposto che, se somministrato accanto alla psicoterapia, l'IN-OT possa rafforzare l'impegno nella componente relazionale e agire come "agente di rinforzo\aumento" dell'alleanza terapeutica (Olff et al 2010).

Due studi recenti forniscono un certo supporto all'ipotesi che IN-OT sia correlato a cambiamenti nell'alleanza di lavoro, che potrebbero a loro volta facilitare l'esito della psicoterapia. Zilcha-Mano, Porat, Dolev e Shamay-Tsoory (2017) hanno recentemente condotto uno studio correlazionale volto a valutare i livelli di OT durante le sessioni di psicoterapia. 22 pazienti con disturbo depressivo maggiore sono stati randomizzati a uno dei due trattamenti psicodinamici manuali a breve termine di 16 sessioni, espressivo-di supporto o di supporto, come parte di uno studio di controllo randomizzato in corso. Sono stati raccolti un totale di 172 campioni di saliva, prima e dopo le sessioni di trattamento 4, 8, 12 e 16. I risultati hanno mostrato che i livelli di OT sono aumentati in modo significativo con il progredire delle sessioni e sono stati associati a più casi di conflitto e rottura nell'alleanza, come valutato da (a) cadute nella forza dell'alleanza valutata dal paziente e (b) codifica comportamentale esterna di rotture di alleanze, come si è visto anche dai maggiori sforzi dei terapeuti per risolvere queste rotture. In un altro studio recente, Jobst et al (2018) hanno valutato se i livelli plasmatici di OT predicono l'esito clinico dei pazienti depressi cronici dopo il sistema di analisi cognitivo comportamentale della psicoterapia (CBASP). Nel loro studio, 16 pazienti con depressione cronica hanno partecipato a questo programma ospedaliero di 10 settimane. I livelli di OT sono stati misurati prima e dopo che i partecipanti hanno giocato a un gioco virtuale di lancio della palla che imita l'esclusione sociale. L'esito clinico dopo CBASP è stato valutato con il Beck Depression Inventory-II (BDI-II) e la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24). Utilizzando un disegno a misure ripetute, hanno scoperto che livelli più bassi di OT al basale predicevano un esito terapeutico peggiore, come si vede da piccoli cambiamenti nei punteggi di depressione auto-valutati, mentre livelli più alti di OT predicevano un esito superiore. Questa correlazione non è stata trovata per quanto riguarda i punteggi valutati dall'osservatore.

Per riassumere, sembra che gli studi che valutano l'effetto dell'OT come possibile potenziatore dell'esito in psicoterapia per le popolazioni cliniche siano scarsi e le loro scoperte siano in gran parte incoerenti. Inoltre, questi studi hanno elencato molte limitazioni, derivanti dalla complessità del reclutamento nelle popolazioni clinico\ospedalizzate; la fornitura di OT monodose, che tende a causare un effetto inferiore e insufficiente (Goldman, Gomes, Carter, & Lee, 2011); e studi a breve termine che non consentono di comprendere gli effetti a lungo termine che l'OT ha sui processi interpersonali in terapia. I vincoli metodologici degli studi precedenti includono nessun gruppo di controllo (Scantamburlo, Hansenne, Geenen, Legros e Ansseau, 2015) o una manipolazione insufficiente degli aspetti interpersonali (MacDonald et al., 2013). Pertanto, sebbene alcuni abbiano suggerito che la somministrazione di OT prima della psicoterapia possa rafforzare l'impegno nell'alleanza terapeutica (Macdonald & Macdonald 2010), la questione relativa alla capacità di questo neuropeptide di promuovere processi terapeutici rimane senza risposta.

2. Lo studio attuale In questo studio intendiamo superare i vincoli del passato valutando l'impatto della somministrazione intranasale di OT in pazienti affetti da stadi acuti di disturbi d'ansia e depressione e sottoposti a psicoterapia intensiva e focalizzata sulla relazione durante il ricovero psichiatrico.

3. Ipotesi di ricerca

1. I pazienti che ricevono IN-OT mostreranno una maggiore diminuzione dei sintomi di ansia e depressione rispetto a un gruppo controllato con placebo.
2. I pazienti che ricevono IN-OT mostreranno aumenti più rapidi di WA durante la psicoterapia rispetto a un gruppo controllato con placebo.
3. Questa pendenza sarà differenziale tra i pazienti con diversi pattern di attaccamento (esplorativo).
4. I risultati saranno confermati dopo aver controllato le caratteristiche demografiche, cliniche e di personalità.

4. Metodi e procedura Centoventi pazienti ricoverati con disturbi d'ansia e depressione saranno randomizzati e assegnati in doppio cieco a due gruppi: (a) psicoterapia + OT (n=60) e (b) psicoterapia + placebo (n=60). I pazienti saranno seguiti per quattro settimane a partire dall'inizio del loro ricovero, dopo aver firmato un modulo di consenso. Dopo aver completato le misurazioni self-report di base, saranno valutati per la gravità dei loro sintomi di ansia e depressione; la loro alleanza di lavoro con il loro terapeuta; e il risultato del loro trattamento dopo ogni sessione. La psicoterapia verrà erogata due volte a settimana. La OT intranasale verrà somministrata due volte al giorno (alle 08:00 e alle 17:00). Il gruppo sperimentale riceverà - 32IU (16IU*2) di OT, sorbitolo, benzile, alcool glicerolo, acqua distillata. Il gruppo di controllo riceverà - 32IU (16IU*2) di sorbitolo, benzile, alcool glicerolo, ovvero tutti gli ingredienti tranne l'OT.

La sostanza per entrambi i gruppi di studio sarà preparata nella farmacia dell'ospedale, e sarà poi consegnata ai reparti in base ai nomi (in flaconi identici), dopo la randomizzazione che sarà condotta dal farmacista. OT\PLACEBO sarà inalato in due spruzzi, uno in ciascuna narice. Il dosaggio e la forma di somministrazione sono stati determinati secondo le linee guida standard negli studi IN-OT. Il personale infermieristico somministrerà l'IN-OT\PLACEBO dopo un'adeguata formazione da parte del capo farmacista ospedaliero e ricercatore principale. Come accennato, il personale ei ricercatori saranno ciechi rispetto alla sostanza somministrata a ciascun paziente (OT\PLC). Un mese dopo l'intervento, i pazienti completeranno le misurazioni self-report come parte di una valutazione di follow-up.

4.1 Misurazioni " Questionario socio-demografico " La scala per l'ideazione suicidaria (SSI) (Beck Steer & Ranieri, 1988) " La misurazione self-report dell'attaccamento adulto (Brennan, Clark, & Shaver, 1998).

" State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger, 2010). "Scala di valutazione Hamilton per la depressione (HAM-D) (Hamilton, 1980). "The Big Five Inventory - 5a (John, Donzhue & Kentle, 1991). " Questionario sui risultati OQ-45 (Lambert et al., 2012). " Questionario sugli effetti collaterali (Maoz, 2018) " La valutazione suicidaria sarà eseguita da uno psichiatra senior " Lista di controllo dei sintomi di Hopkins - forma breve (HSCL-11) (Lutz, Tholen, Schurch e Berking, 2006) " Il 6 item Lavorare Inventario dell'Alleanza (WAI-6) (Falkenström, Hatcher, Skjulsvik, Larsson e Holmqvist, 2014)

5. Sicurezza Studi precedenti hanno dimostrato che il potenziale di effetti collaterali IN-OT è molto basso. In una meta-analisi che ha esaminato la sicurezza di IN-OT, è emerso che il profilo degli effetti collaterali di IN-OT è identico a quello del placebo (MacDonald et al., 2011). Gli effetti collaterali minori che sono stati riportati dal 5-6% dei pazienti includono un aumento della sensazione di calma\euforia, stordimento e mal di testa. Inoltre, il 3% dei pazienti ha riportato un senso di stimolazione nelle narici a seguito dello spray e secchezza della bocca. Precedenti studi hanno scoperto che una combinazione di IN-OT e farmaci antidepressivi standard non danneggia la loro efficacia e questi farmaci ed è stata persino trovata benefica (Scantamburlo, et al., 2015). Nonostante questi risultati, e al fine di garantire una sicurezza ottimale, il profilo degli effetti collaterali sarà valutato da uno degli psichiatri dello studio durante l'intero periodo di intervento e, se necessario, verrà presa in considerazione la cessazione della partecipazione del paziente.

6. Cessazione della partecipazione alla ricerca Tutti i partecipanti saranno informati nel modulo di consenso informato e verbalmente che possono interrompere la loro partecipazione allo studio in qualsiasi momento, senza alcuna conseguenza per il loro trattamento complessivo nel reparto e senza effettuare le loro sessioni di psicoterapia, che ricevono come parte del loro ricovero. Inoltre, se i pazienti riporteranno effetti collaterali anormali o aumento del suicidio (SSI> 12), la loro partecipazione allo studio verrà interrotta. Nei casi in cui il paziente verrà dimesso dal ricovero durante il periodo di intervento, per motivi di sicurezza, la sua partecipazione allo studio verrà interrotta.

7. Sicurezza delle informazioni I questionari dello studio verranno conservati in un armadio chiuso a chiave nel laboratorio di ricerca di Shalvata per 7 anni, quindi verranno triturati. Le informazioni raccolte per l'analisi statistica non includeranno i nomi dei partecipanti o qualsiasi informazione identificativa, solo il numero di serie dello studio dei partecipanti, che sarà elencato nel LOG dello studio e bloccato anche nell'armadio dell'unità di laboratorio.

8. Analisi statistiche

Per valutare l'effetto dell'OT sui livelli complessivi di ansia e depressione:

"Sarà condotto un ANCOVA a una via di livelli t5 di ansia e depressione, controllando per età, sesso, livello t1 di ansia e depressione, attaccamento e personalità.

Per valutare l'effetto della somministrazione di OT sul processo di psicoterapia (WAI-6):

"Le misure ripetute ANCOVA saranno condotte con dati demografici, personalità e attaccamento inseriti come covariate e valutati per la loro interazione con la pendenza WAI.

"Un'interazione significativa significherà pendenze differenziali dell'alleanza di lavoro tra i gruppi OT e placebo, modello di attaccamento o variabili di personalità.

" Per valutare il ruolo di mediazione dell'alleanza di lavoro sull'esito della terapia OT, verrà eseguita un'analisi di mediazione (Preacher & Hayes, 2004).

9. Limitazioni "Nessun controllo per le caratteristiche della psicoterapia. "Nessun controllo per le caratteristiche dei terapisti. " Produce rumore ma non influirà sulla validità di risultati significativi. " Le diagnosi cliniche non sono confermate utilizzando misure empiriche standardizzate " Per lo più misure self-report " Il contesto non è misurato