治疗性血浆置换、利妥昔单抗和静脉注射 Ig 治疗入住 ICU 的 IPF 严重急性加重 (EXCHANGE-IPF)

特发性肺纤维化 (IPF) 是一种原因不明的纤维增生性不可逆疾病，主要发生在 50 岁以上的患者中。 IPF 是一种罕见但致命的肺部疾病，估计患病率为 14 至 28/100000，中位生存时间为 3 年。 IPF 急性加重 (AE-IPF) 是 IPF 的主要事件，因为它导致 30-50% 的 IPF 患者死亡；其年发病率在 5% 到 10% 之间变化。 目前的文献表明，IPF 与针对肺上皮细胞和内皮细胞的自身免疫过程的发展有关。 自身抗体与较差的预后相关。 DONAHOE 等人的一项研究。 (Plos One, 2015) 表明皮质类固醇、血浆置换、利妥昔单抗和免疫球蛋白的组合可以改善最严重形式的 AE-IPF 的预后。 在那项研究中，观察到接受这种联合治疗的患者的存活率为 70%，而历史对照组为 20%。 这种治疗组合方法旨在消除和抑制靶向肺部的循环抗体的产生。 考虑到 AE-IPF 发作的高死亡率和这种原始方法的潜在益处，进行良好的随机对照试验至关重要。

主要目的是评估血浆置换、利妥昔单抗、静脉内免疫球蛋白 (IVIg) 和皮质类固醇给药与标准皮质类固醇治疗对因特发性肺纤维化严重急性加重而入住 ICU 的低氧血症患者第 28 天总体死亡率的影响。

主要评估标准将是治疗开始后第 28 天（第 1 天）的总体死亡率。

次要目标如下：

1. 功效：

   1.1. 比较开始治疗后第 90 天、第 6 个月和第 12 个月的总死亡率 1.2。 将展览与机械通气进行比较 1.3。 比较ICU和住院时间的长短 1.4． 比较序贯器官衰竭评估（SOFA）评分1.5的演变。 比较放射学演变 1.6。 比较血浆中肺损伤生物标志物的演变 1.7。 比较治疗前后循环自身抗体水平的变化 1.8． 比较血纤维细胞比例的演变 1.9． 评估 3 个月时的呼吸功能并比较之前可用的数据。

   1.10. 评估纳入 3 个月时的生活质量 (SF36)、自主性 (ADL) 和肌肉力量评分 (MRC)（参见附件）

2. 安全：

   2.1. 比较医疗保健相关感染的发生 2.2。 描述与实验治疗相关的具体并发症

   次要评估标准如下：

3. 功效：

   3.1. 第 90 天、第 6 个月和第 12 个月时的总体死亡率 3.2。 纳入和第 28 天之间没有机械通气的存活天数 3.3。 ICU 住院时间和住院时间 3.4。 SOFA 评分从 D1 到 D3、D7、D16、D21、D28 或 ICU 出院日的变化（视情况而定） 3.5。 高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 的全球范围变化渗透到初始 HRCT 和 D90 3.6 之间。 肺损伤血浆生物标志物（KL-6、SP-D）从 D1 到 D16、D21、D28 和 D90 的变化 3.7。 从 D1 到 D28 和 D90 3.8 的循环抗体水平（抗 periplakin、抗 HSP70 和抗波形蛋白抗体）的变化。 D1至D16、D28、D90血纤维细胞比例变化

4. 安全：

4.1. 在纳入和 D28 4.2 之间至少发生过一次任何医疗保健相关感染的患者比例。 下面对实验组的并发症进行说明： 4.2.1． 纳入和 D16 4.2.2 之间导管相关并发症的比例。 纳入和第 28 天之间输血的单位数。 4.2.3. 根据国际血栓形成和止血学会 4.2.4 的大出血比例。 根据肾脏疾病改善全球结果 (KDIGO) 指南 4.2.5，在 D28 时发生急性肾功能衰竭的患者比例。 第 28 天出现过敏反应的患者比例

实验设计是多中心、随机、对照、开放标签的平行组优效性试验。 所涉及的人群是氧分压/氧气吸入分数 (PaO2/FIO2) 比值 < 200 且被诊断为特发性肺纤维化急性加重的 ICU 患者。

实验组将收到以下组合：

1. 甲基强的松龙 1g i.v. 第 1 天，然后 20 毫克/天（或口服强的松等效物），持续 21 天；
2. 在国际标准化比值 (INR) 高于 1.5 的情况下，在第 1、2、3、5、7 天，使用白蛋白：生理盐水 (3:1) 或新鲜冷冻血浆进行 1.5 倍估计血浆体积的 9 次治疗性血浆交换， 9,11,13,15；随后给予低剂量静脉内免疫球蛋白（100 mg/kg）
3. 利妥昔单抗 1 g i.v.第 7 天和第 15 天（治疗性血浆置换和术前给药后）；
4. 第 16 至 19 天静脉注射免疫球蛋白 0.5 g/kg/d。

参考小组将收到：

静脉注射甲基强的松龙 10 mg/kg（最大 1g) 第 1、2 和 3 天，然后 1 mg/kg/d 1 周，0.75 mg/kg/d 1 周，然后 0.5 mg/kg/d 1 周，0.25 mg/kg/d持续 1 周，以及 0.125 mg/kg/d 直至第 90 天。 一旦口服途径可用，立即转为口服泼尼松。

研究添加的其他程序：

连续血清肺损伤生物标志物、纤维细胞测定和循环抗体测量的血液采样

研究增加的风险：C 选择的受试者数量：40 中心数量：17

研究期间：

纳入期：36个月参与时间：一年

• 选择和纳入之间的最长期限：3 天
• 疗程：90天
• 随访期：1年+/- 2周
• 总研究期：48个月