Terapeuttinen plasmanvaihto, rituksimabi ja IV Ig IPF:n vakavaan akuuttiin pahenemiseen, otettu teho-osastolle (EXCHANGE-IPF)

Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) on fibroproliferatiivinen, peruuttamaton sairaus, jonka syytä ei tunneta ja jota esiintyy pääasiassa yli 50-vuotiailla potilailla. IPF on harvinainen mutta kuolemaan johtava keuhkosairaus, jonka arvioitu esiintyvyys on 14-28/100000 ja mediaani eloonjäämisaika 3 vuotta. IPF:n akuutti paheneminen (AE-IPF) on IPF:n merkittävä tapahtuma, koska se on vastuussa 30–50 %:n IPF-potilaista kuolemasta. sen vuotuinen ilmaantuvuus vaihtelee 5 ja 10 prosentin välillä. Nykyinen kirjallisuus osoittaa, että IPF liittyy epiteelisoluihin ja endoteelisoluihin kohdistuvan autoimmuniteettiprosessin kehittymiseen. Autovasta-aineet on yhdistetty huonompaan ennusteeseen. DONAHOE et al. (Plos One, 2015) osoittaa, että kortikosteroidien, plasman vaihtojen, rituksimabin ja immunoglobuliinien yhdistelmä voi parantaa AE-IPF:n vakavimpien muotojen ennustetta. Tässä tutkimuksessa tätä yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden havaittu eloonjäämisaste oli 70 % verrattuna 20 %:iin historiallisissa kontrolleissa. Tämä terapeuttinen yhdistelmälähestymistapa on suunniteltu sekä eliminoimaan että estämään verenkierrossa olevien keuhkoihin kohdistuvien vasta-aineiden tuotanto. Kun otetaan huomioon AE-IPF-jakson korkea kuolleisuus ja tällaisen alkuperäisen lähestymistavan mahdollinen hyöty, hyvin suoritettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on kriittinen.

Päätavoitteena on arvioida plasmanvaihdon, rituksimabin, suonensisäisten immunoglobuliinien (IVIg) ja kortikosteroidihoidon vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen päivänä 28 verrattuna tavanomaiseen kortikosteroidihoitoon hypoksemiapotilailla, jotka on otettu teho-osastolle idiopaattisen keuhkofibroosin vakavan akuutin pahenemisen vuoksi.

Ensisijainen arviointikriteeri on kokonaiskuolleisuus päivänä 28 hoidon aloittamisen jälkeen (päivä 1).

Toissijaiset tavoitteet ovat seuraavat:

1. Tehokkuus:

   1.1. Kokonaiskuolleisuuden vertaaminen 90. päivänä, 6 kuukauden kohdalla ja 12 kuukauden kohdalla hoidon aloittamisen jälkeen 1.2. Esityksen vertaaminen koneelliseen ilmanvaihtoon 1.3. Tehohoidon ja sairaalahoidon pituuden vertailu 1.4. Vertaile SOFA-pisteiden (Sequential Organ Failure Assessment) kehitystä 1,5. Radiologisen kehityksen vertailu 1.6. Vertaa keuhkovaurioiden biomarkkerien kehitystä plasmassa 1.7. Vertaa kiertävien autovasta-ainetasojen muutoksia ennen ja jälkeen hoidon 1.8. Vertaamalla veren fibrosyyttien osuuden kehitystä 1.9. Hengitystoiminnan arvioiminen 3 kuukauden kuluttua ja aiemmin saatavilla olevien tietojen vertailu.

   1.10. Arvioida elämänlaatua (SF36), autonomiaa (ADL) ja lihasvoimapisteitä (MRC) kolmen kuukauden kuluttua sisällyttämisestä (ks. liite)

2. Turvallisuus:

   2.1. Vertaa terveydenhuoltoon liittyvien infektioiden esiintymistä 2.2. Kuvaamaan kokeelliseen hoitoon liittyviä erityisiä komplikaatioita

   Toissijaiset arviointikriteerit ovat seuraavat:

3. Tehokkuus:

   3.1. Kokonaiskuolleisuus päivänä 90, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla 3.2. Ilman koneellista tuuletusta eläneiden päivien lukumäärä sisällyttämisen ja 28. päivän välillä 3.3. Tehohoito- ja sairaalahoidon pituus 3.4. Muutokset SOFA-pisteissä D1:stä D3:een, D7:een, D16:een, D21:een, D28:een tai tehohoitoyksiköstä poistumispäivänä tarpeen mukaan 3.5. Korkean resoluution tietokonetomografian (HRCT) infiltraatioiden maailmanlaajuisen laajuuden vaihtelu alkuperäisen HRCT:n ja D90:n välillä 3.6. Muutokset keuhkovaurion plasmabiomarkkereissa (KL-6, SP-D) D1:stä D16:een, D21:een, D28:een ja D90:een 3.7. Muutokset verenkierrossa olevien vasta-aineiden (anti-periplakiini-, anti-HSP70- ja anti-vimentiini-vasta-aineet) tasoissa D1:stä D28:aan ja D90:een 3.8. Muutokset veren fibrosyyttien osuudessa D1:stä D16:een, D28:een ja D90:een

4. Turvallisuus:

4.1. Niiden potilaiden osuus, joilla on vähintään yksi terveydenhuoltoon liittyvä infektiokohtaus sisällyttämisen ja D28:n välillä 4.2. Seuraavat koeryhmän komplikaatiot kuvataan: 4.2.1. Katetriin liittyvien komplikaatioiden osuus inkluusio ja D16 välillä 4.2.2. Siirrettyjen veriyksiköiden määrä sisällyttämisen ja päivän 28 välisenä aikana. 4.2.3. Vakavien verenvuotojen osuus International Society on Thrombosis and Heemostasis -järjestön mukaan 4.2.4. Niiden potilaiden osuus, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta päivällä 28 KDIGO-ohjeiden mukaisesti 4.2.5. Anafylaktisen reaktion saaneiden potilaiden osuus 28. päivänä

Kokeellinen suunnittelu on monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu, avoin paremmuustutkimus rinnakkaisissa ryhmissä. Mukana on teho-osastopotilaita, joiden hapen osapaine/hapen inspiroima fraktio (PaO2/FIO2) -suhde on < 200 ja joilla on diagnoosi idiopaattisen keuhkofibroosin akuutista pahenemisesta.

Koeryhmä saa yhdistelmän:

1. Metyyliprednisolonibolus 1 g i.v. päivä 1, sitten 20 mg/päivä (tai oraalinen prednisonia ekvivalentti) 21 päivän ajan;
2. Yhdeksän terapeuttista plasman vaihtoa 1,5-kertaisesti arvioidut plasmatilavuudet käyttämällä albumiini:suolaliuosta (3:1) tai tuoretta pakastettua plasmaa, jos kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on yli 1,5, päivinä 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; sen jälkeen annetaan pieni annos suonensisäistä immunoglobuliinia (100 mg/kg)
3. Rituksimabi 1 g i.v. päivinä 7 ja 15 (terapeuttisen plasmanvaihdon ja esilääkityksen jälkeen);
4. Suonensisäinen immunoglobuliini 0,5 g/kg/vrk päivinä 16-19.

Vertailuryhmä saa:

Suonensisäinen metyyliprednisolonibolus 10 mg/kg (max. 1 g) päivinä 1, 2 ja 3, sitten 1 mg/kg/vrk 1 viikon ajan ja 0,75 mg/kg/vrk 1 viikon ajan, sitten 0,5 mg/kg/vrk 1 viikon ajan ja 0,25 mg/kg/vrk 1 viikon ajan ja 0,125 mg/kg/vrk päivään 90 asti. Vaihda suun kautta otettavaan prednisoniin heti, kun suun kautta annettava reitti on saatavilla.

Muut tutkimuksen lisäämät menettelyt:

Verinäytteenotto seerumin keuhkovaurion biomarkkereiden sarjaa varten, fibrosyyttien määritys ja verenkierron vasta-ainemittaukset

Tutkimuksen lisäämät riskit: C Valittujen aiheiden määrä: 40 Keskusten lukumäärä: 17

Tutkimusjakso:

Osallistumisaika: 36 kuukautta Osallistumisaika: yksi vuosi

• Valinnan ja sisällyttämisen välinen enimmäisaika: 3 päivää
• Hoitojakso: 90 päivää
• Seurantajakso: 1 vuosi +/- 2 viikkoa
• Tutkimusjakso yhteensä: 48 kuukautta