Therapeutischer Plasmaaustausch, Rituximab und IV Ig bei schwerer akuter Exazerbation von IPF Auf der Intensivstation aufgenommen (EXCHANGE-IPF)

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine fibroproliferative, irreversible Erkrankung unbekannter Ursache, die hauptsächlich bei Patienten über 50 auftritt. IPF ist eine seltene, aber tödliche Lungenerkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 14 bis 28/100.000 und einer mittleren Überlebenszeit von 3 Jahren. Die akute Exazerbation der IPF (AE-IPF) ist ein Hauptereignis der IPF, da sie für den Tod von 30-50 % der IPF-Patienten verantwortlich ist; seine jährliche Inzidenz variiert zwischen 5 und 10 %. Die aktuelle Literatur weist darauf hin, dass IPF mit der Entwicklung eines Autoimmunitätsprozesses assoziiert ist, der auf epitheliale und endotheliale Lungenzellen abzielt. Autoantikörper wurden mit einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht. Eine Studie von DONAHOE et al. (Plos One, 2015) weist darauf hin, dass die Kombination von Kortikosteroiden, Plasmaaustauschern, Rituximab und Immunglobulinen die Prognose der schwersten Formen von AE-IPF verbessern kann. In dieser Studie betrug die beobachtete Überlebensrate bei Patienten, die diese Behandlungskombination erhielten, 70 % im Vergleich zu 20 % bei historischen Kontrollen. Dieser therapeutische Kombinationsansatz ist darauf ausgelegt, die Produktion von zirkulierenden Antikörpern, die auf die Lunge abzielen, sowohl zu eliminieren als auch zu hemmen. In Anbetracht der hohen Sterblichkeitsrate einer AE-IPF-Episode und des potenziellen Nutzens eines solchen originellen Ansatzes ist eine gut durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie von entscheidender Bedeutung.

Das Hauptziel ist die Bewertung der Auswirkungen von Plasmaaustausch, Rituximab, intravenösen Immunglobulinen (IVIg) und Kortikosteroidverabreichung auf die Gesamtsterblichkeit an Tag 28 im Vergleich zur Standard-Kortikosteroidtherapie bei hypoxämischen Patienten, die wegen schwerer akuter Exazerbation einer idiopathischen Lungenfibrose auf der Intensivstation aufgenommen wurden.

Das primäre Bewertungskriterium ist die Gesamtmortalität an Tag 28 nach Therapiebeginn (Tag 1).

Sekundäre Ziele sind die folgenden:

1. Wirksamkeit:

   1.1. Vergleich der Gesamtsterblichkeit an Tag 90, 6 Monate und 12 Monate nach Therapiebeginn 1.2. Vergleich der Exposition gegenüber mechanischer Beatmung 1.3. Vergleich der Dauer des Intensiv- und Krankenhausaufenthalts 1.4. Zum Vergleich der Entwicklung des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score 1.5. Zum Vergleich der radiologischen Entwicklung 1.6. Vergleich der Entwicklung von Biomarkern für Lungenverletzungen im Plasma 1.7. Vergleich der Veränderungen der Spiegel zirkulierender Autoantikörper vor und nach der Therapie 1.8. Zum Vergleich der Entwicklung von Blutfibrozyten Anteil 1,9. Bewertung der Atmungsfunktion nach 3 Monaten und Vergleich der zuvor verfügbaren Daten.

   1.10. Bewertung der Lebensqualität (SF36), der Autonomie (ADL) und der Muskelkraftwerte (MRC) nach 3 Monaten Aufnahme (vgl. Anhang)

2. Sicherheit:

   2.1. Zum Vergleich des Auftretens von therapieassoziierten Infektionen 2.2. Um die spezifischen Komplikationen zu beschreiben, die mit der experimentellen Behandlung verbunden sind

   Sekundäre Bewertungskriterien sind die folgenden:

3. Wirksamkeit:

   3.1. Gesamtmortalität am 90. Tag, nach 6 Monaten und nach 12 Monaten 3.2. Anzahl der Tage ohne mechanische Beatmung zwischen Aufnahme und Tag 28 am Leben 3.3. Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus 3.4. Änderungen des SOFA-Scores von D1 zu D3, D7, D16, D21, D28 oder gegebenenfalls am Tag der Entlassung von der Intensivstation 3.5. Variation des globalen Ausmaßes von Infiltraten der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) zwischen der anfänglichen HRCT und D90 3.6. Veränderungen der plasmatischen Biomarker für Lungenverletzungen (KL-6, SP-D) von D1 zu D16, D21, D28 und D90 3.7. Veränderungen der zirkulierenden Antikörperspiegel (Anti-Periplakin-, Anti-HSP70- und Anti-Vimentin-Antikörper) von D1 bis D28 und D90 3.8. Veränderungen im Anteil der Blutfibrozyten von D1 zu D16, D28 und D90

4. Sicherheit:

4.1. Anteil der Patienten mit mindestens einer Episode einer therapieassoziierten Infektion zwischen Einschluss und D28 4.2. Folgende Komplikationen in der Versuchsgruppe werden beschrieben: 4.2.1. Anteil katheterassoziierter Komplikationen zwischen Einschluss und D16 4.2.2. Anzahl der zwischen Aufnahme und Tag 28 transfundierten Bluteinheiten. 4.2.3. Anteil schwerer Blutungen nach Angaben der International Society On Thrombosis And Haemostasis 4.2.4. Anteil der Patienten mit Auftreten eines akuten Nierenversagens am Tag 28 gemäß den Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-Richtlinien 4.2.5. Anteil der Patienten mit anaphylaktischer Reaktion an Tag 28

Das experimentelle Design ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Überlegenheitsstudie in parallelen Gruppen. Die betroffene Population sind Intensivpatienten mit einem Verhältnis von Sauerstoffpartialdruck/durch Sauerstoff inspirierter Anteil (PaO2/FIO2) < 200 und einer Diagnose einer akuten Exazerbation einer idiopathischen Lungenfibrose.

Die Versuchsgruppe erhält eine Kombination aus:

1. Methylprednisolon-Bolus von 1 g i.v. Tag 1, dann 20 mg/Tag (oder orales Prednison-Äquivalent) für 21 Tage;
2. Neun therapeutische Plasmaaustausche mit dem 1,5-fachen der geschätzten Plasmavolumina unter Verwendung von Albumin:Kochsalzlösung (3:1) oder gefrorenem Frischplasma im Falle einer International Normalized Ratio (INR) von über 1,5 an den Tagen 1, 2, 3, 5, 7, 9,11,13,15; gefolgt von der Verabreichung einer niedrigen Dosis von intravenösem Immunglobulin (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. an den Tagen 7 und 15 (nach therapeutischem Plasmaaustausch und Prämedikation);
4. Intravenöses Immunglobulin 0,5 g/kg/Tag an den Tagen 16 bis 19.

Die Bezugsgruppe erhält:

Intravenöser Methylprednisolon-Bolus von 10 mg/kg (max. 1 g) an den Tagen 1, 2 und 3, dann 1 mg/kg/d für 1 Woche und 0,75 mg/kg/d für 1 Woche, dann 0,5 mg/kg/d für 1 Woche und 0,25 mg/kg/d für 1 Woche und 0,125 mg/kg/d bis Tag 90. Wechseln Sie zu oralem Prednison, sobald die orale Verabreichung verfügbar ist.

Andere Verfahren, die durch die Forschung hinzugefügt wurden:

Blutentnahme für serielle Serum-Biomarker für Lungenverletzungen, Bestimmung von Fibrozyten und Messungen von zirkulierenden Antikörpern

Durch die Forschung hinzugefügte Risiken: C Anzahl der ausgewählten Themen: 40 Anzahl der Zentren: 17

Forschungszeitraum:

Einschlusszeitraum: 36 Monate Teilnahmedauer: ein Jahr

• Maximaler Zeitraum zwischen Auswahl und Aufnahme: 3 Tage
• Behandlungsdauer: 90 Tage
• Nachbeobachtungszeitraum: 1 Jahr +/- 2 Wochen
• Gesamter Forschungszeitraum: 48 Monate