Therapeutische plasma-uitwisseling, Rituximab en IV Ig voor ernstige acute exacerbatie van IPF opgenomen op de IC (EXCHANGE-IPF)

Idiopathische longfibrose (IPF) is een fibroproliferatieve, onomkeerbare ziekte met onbekende oorzaak, die voornamelijk voorkomt bij patiënten ouder dan 50 jaar. IPF is een zeldzame maar dodelijke longziekte, met een geschatte prevalentie van 14 tot 28/100.000 en een mediane overlevingstijd van 3 jaar. Acute exacerbatie van IPF (AE-IPF) is een belangrijke gebeurtenis van IPF, aangezien het verantwoordelijk is voor de dood van 30-50% van de IPF-patiënten; de jaarlijkse incidentie varieert tussen 5 en 10%. De huidige literatuur geeft aan dat IPF geassocieerd is met de ontwikkeling van een auto-immuniteitsproces gericht op epitheel- en endotheliale longcellen. Auto-antilichamen zijn in verband gebracht met een slechtere prognose. Een studie van DONAHOE et al. (Plos One, 2015) geeft aan dat de combinatie van corticosteroïden, plasma-uitwisselingen, rituximab en immunoglobulinen de prognose van de meest ernstige vormen van AE-IPF kan verbeteren. In die studie was het waargenomen overlevingspercentage bij patiënten die deze combinatie van behandelingen kregen 70% vergeleken met 20% bij historische controles. Deze therapeutische combinatiebenadering is ontworpen om zowel de productie van circulerende antilichamen die gericht zijn op de longen te elimineren als te remmen. Gezien het hoge sterftecijfer van een AE-IPF-episode en het potentiële voordeel van een dergelijke originele aanpak, is een goed uitgevoerde gerandomiseerde gecontroleerde studie van cruciaal belang.

Het hoofddoel is het evalueren van de impact op de totale mortaliteit op dag 28 van plasma-uitwisselingen, rituximab, intraveneuze immunoglobulinen (IVIg) en toediening van corticosteroïden versus standaardbehandeling met corticosteroïden bij hypoxemische patiënten die op de IC zijn opgenomen vanwege ernstige acute exacerbatie van idiopathische longfibrose.

Het primaire beoordelingscriterium is de totale mortaliteit op dag 28 na aanvang van de therapie (dag 1).

Secundaire doelstellingen zijn de volgende:

1. Doeltreffendheid:

   1.1. Ter vergelijking van de totale mortaliteit op dag 90, 6 maanden en 12 maanden na de start van de therapie 1.2. Om de blootstelling aan mechanische ventilatie te vergelijken 1.3. Vergelijking van de duur van de IC en het ziekenhuisverblijf 1.4. Om de evolutie van Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score 1,5 te vergelijken. De radiologische evolutie vergelijken 1.6. Vergelijken van de evolutie van biomarkers voor longletsel in plasma 1.7. Om de veranderingen in circulerende niveaus van auto-antilichamen voor en na therapie te vergelijken 1.8. Om de evolutie van bloedfibrocyten te vergelijken, verhouding 1.9. Om de respiratoire functie na 3 maanden te evalueren en eerder beschikbare gegevens te vergelijken.

   1.10. Om kwaliteit van leven (SF36), autonomie (ADL) en spierkrachtscores (MRC) na 3 maanden inclusie te beoordelen (zie bijlage)

2. Veiligheid:

   2.1. Het optreden van zorginfecties vergelijken 2.2. Om de specifieke complicaties van de experimentele behandeling te beschrijven

   Secundaire beoordelingscriteria zijn de volgende:

3. Doeltreffendheid:

   3.1. Totale mortaliteit op dag 90, op 6 maanden en op 12 maanden 3.2. Aantal dagen leven zonder mechanische ventilatie tussen opname en dag 28 3.3. Duur van IC-verblijf en ziekenhuisverblijf 3.4. Veranderingen in SOFA-score van D1 naar D3, D7, D16, D21, D28 of ontslagdag van ICU, indien van toepassing 3.5. Variatie van de wereldwijde omvang van High Resolution Computed Tomography (HRCT) infiltraten tussen initiële HRCT en D90 3.6. Veranderingen in plasmabiomarkers voor longletsel (KL-6, SP-D) van D1 naar D16, D21, D28 en D90 3.7. Veranderingen in niveaus van circulerende antilichamen (anti-periplakine-, anti-HSP70- en anti-vimentine-antilichamen) van D1 naar D28 en D90 3.8. Veranderingen in het aandeel bloedfibrocyten van D1 naar D16, D28 en D90

4. Veiligheid:

4.1. Percentage patiënten met ten minste één episode van een zorggerelateerde infectie tussen opname en D28 4.2. De volgende complicaties in de experimentele groep worden beschreven: 4.2.1. Aandeel kathetergebonden complicaties tussen inclusie en D16 4.2.2. Aantal getransfundeerde bloedeenheden tussen opname en dag 28. 4.2.3. Percentage ernstige bloedingen volgens de International Society On Thrombosis And Heostasis 4.2.4. Percentage patiënten met acuut nierfalen op D28, volgens de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) richtlijnen 4.2.5. Percentage patiënten met anafylactische reactie op dag 28

Het experimentele ontwerp is een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label superioriteitsstudie in parallelle groepen. De betrokken populatie bestaat uit IC-patiënten met een verhouding Partiële zuurstofdruk/fractie geïnspireerd door zuurstof (PaO2/FIO2) < 200 en een diagnose van acute exacerbatie van idiopathische longfibrose.

De experimentele groep krijgt een combinatie van:

1. Methylprednisolon bolus van 1g i.v. dag 1, daarna 20 mg/dag (of oraal prednison-equivalent) gedurende 21 dagen;
2. Negen therapeutische plasma-uitwisselingen van 1,5x de geschatte plasmavolumes met behulp van albumine:zoutoplossing (3:1) of vers ingevroren plasma in het geval van een International Normalised Ratio (INR) hoger dan 1,5, op dag 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; gevolgd door toediening van een lage dosis intraveneus immunoglobuline (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. op dag 7 en 15 (na therapeutische plasma-uitwisseling en premedicatie);
4. Intraveneus immunoglobuline 0,5 g/kg/dag op dag 16 tot 19.

De referentiegroep krijgt:

Intraveneuze methylprednisolon bolus van 10 mg/kg (max. 1 g) op dag 1, 2 en 3, daarna 1 mg/kg/d gedurende 1 week en 0,75 mg/kg/d gedurende 1 week, daarna 0,5 mg/kg/d gedurende 1 week en 0,25 mg/kg/d gedurende 1 week en 0,125 mg/kg/d tot dag 90. Schakel over op orale prednison zodra de orale route beschikbaar is.

Andere procedures toegevoegd door het onderzoek:

Bloedafname voor seriële serum biomarkers voor longletsel, bepaling van fibrocyten en metingen van circulerende antilichamen

Risico's toegevoegd door het onderzoek: C Aantal gekozen proefpersonen: 40 Aantal centra: 17

Onderzoeksperiode:

Inloopperiode: 36 maanden Duur van deelname: een jaar

• Maximale periode tussen selectie en opname: 3 dagen
• Behandelingsduur: 90 dagen
• Vervolgperiode: 1 jaar +/- 2 weken
• Totale onderzoeksperiode: 48 maanden