Plasma exchange terapeutico, rituximab e Ig EV per grave esacerbazione acuta di IPF ricoverato in terapia intensiva (EXCHANGE-IPF)

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia fibroproliferativa, irreversibile di causa sconosciuta, che si verifica principalmente in pazienti di età superiore ai 50 anni. L'IPF è una malattia polmonare rara ma fatale, con una prevalenza stimata da 14 a 28/100.000 e un tempo di sopravvivenza mediano di 3 anni. L'esacerbazione acuta dell'IPF (AE-IPF) è un evento importante dell'IPF, poiché è responsabile della morte del 30-50% dei pazienti affetti da IPF; la sua incidenza annuale varia tra il 5 e il 10%. La letteratura attuale indica che l'IPF è associato allo sviluppo di un processo di autoimmunità mirato alle cellule polmonari epiteliali ed endoteliali. Gli autoanticorpi sono stati associati a una prognosi peggiore. Uno studio di DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indica che la combinazione di corticosteroidi, plasmaferesi, rituximab e immunoglobuline può migliorare la prognosi delle forme più gravi di AE-IPF. In quello studio, il tasso di sopravvivenza osservato nei pazienti che ricevevano questa combinazione di trattamento era del 70% rispetto al 20% nei controlli storici. Questo approccio di combinazione terapeutica è progettato sia per eliminare che per inibire la produzione di anticorpi circolanti che colpiscono i polmoni. Considerando l'alto tasso di mortalità di un episodio di AE-IPF e il potenziale beneficio di un approccio così originale, è fondamentale uno studio controllato randomizzato ben condotto.

L'obiettivo principale è valutare l'impatto sulla mortalità complessiva al giorno 28 di scambi plasmatici, rituximab, immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) e somministrazione di corticosteroidi rispetto alla terapia corticosteroidea standard nei pazienti ipossiemici ricoverati in terapia intensiva per grave esacerbazione acuta della fibrosi polmonare idiopatica.

Il criterio di valutazione primario sarà la mortalità complessiva al giorno 28 dopo l'inizio della terapia (Giorno 1).

Obiettivi secondari sono i seguenti:

1. Efficacia:

   1.1. Confrontare la mortalità complessiva al giorno 90, a 6 mesi ea 12 mesi dopo l'inizio della terapia 1.2. Confrontare l'esposizione alla ventilazione meccanica 1.3. Confrontare la durata della terapia intensiva e la degenza ospedaliera 1.4. Per confrontare l'evoluzione del punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) 1.5. Confrontare l'evoluzione radiologica 1.6. Per confrontare l'evoluzione dei biomarcatori di danno polmonare nel plasma 1.7. Confrontare i cambiamenti nei livelli di autoanticorpi circolanti prima e dopo la terapia 1.8. Per confrontare l'evoluzione della proporzione dei fibrociti del sangue 1.9. Valutare la funzionalità respiratoria a 3 mesi e confrontare i dati precedentemente disponibili.

   1.10. Per valutare la qualità della vita (SF36), l'autonomia (ADL) e i punteggi della forza muscolare (MRC) a 3 mesi di inclusione (Cf allegato)

2. Sicurezza:

   2.1. Per confrontare l'occorrenza di infezioni nosocomiali 2.2. Descrivere le complicanze specifiche associate al trattamento sperimentale

   I criteri di valutazione secondari sono i seguenti:

3. Efficacia:

   3.1. Mortalità globale a 90 giorni, a 6 mesi ea 12 mesi 3.2. Numero di giorni vivi senza ventilazione meccanica tra l'inclusione e il giorno 28 3.3. Durata della degenza in terapia intensiva e degenza ospedaliera 3.4. Variazioni del punteggio SOFA da D1 a D3, D7, D16, D21, D28 o giorno di dimissione dall'UTI, a seconda dei casi 3.5. Variazione dell'estensione globale degli infiltrati di tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) tra HRCT iniziale e D90 3.6. Cambiamenti nei biomarcatori plasmatici di danno polmonare (KL-6, SP-D) da G1 a G16, G21, G28 e G90 3.7. Cambiamenti nei livelli di anticorpi circolanti (anticorpi anti-periplakin, anti-HSP70 e anti-vimentina) da G1 a G28 e G90 3.8. Cambiamenti nella proporzione di fibrociti nel sangue da D1 a D16, D28 e D90

4. Sicurezza:

4.1. Proporzione di pazienti con almeno un episodio di qualsiasi infezione nosocomiale tra l'inclusione e il D28 4.2. Verranno descritte le seguenti complicanze nel gruppo sperimentale: 4.2.1. Proporzione di complicanze legate al catetere tra inclusione e D16 4.2.2. Numero di unità di sangue trasfuse tra l'inclusione e il giorno 28. 4.2.3. Proporzione di sanguinamento maggiore secondo l'International Society On Thrombosis And Haemostasis 4.2.4. Proporzione di pazienti con insorgenza di insufficienza renale acuta al giorno 28, secondo le linee guida KDIGO (Kney Disease Improving Global Outcomes) 4.2.5. Proporzione di pazienti con reazione anafilattica al giorno 28

Il disegno sperimentale è uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto in gruppi paralleli. La popolazione coinvolta è rappresentata da pazienti in terapia intensiva con un rapporto Pressione parziale di ossigeno/Frazione ispirata dall'ossigeno (PaO2/FIO2) < 200 e diagnosi di riacutizzazione di fibrosi polmonare idiopatica.

Il gruppo sperimentale riceverà una combinazione di:

1. Metilprednisolone in bolo da 1 g i.v. giorno 1, quindi 20 mg/giorno (o equivalente di prednisone orale) per 21 giorni;
2. Nove scambi plasmatici terapeutici di 1,5 volte i volumi plasmatici stimati utilizzando albumina:soluzione fisiologica (3:1) o plasma fresco congelato in caso di rapporto internazionale normalizzato (INR) superiore a 1,5, nei giorni 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; seguita dalla somministrazione di una bassa dose di immunoglobuline per via endovenosa (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g e.v. nei giorni 7 e 15 (dopo plasmaferesi terapeutica e premedicazione);
4. Immunoglobulina endovenosa 0,5 g/kg/die nei giorni da 16 a 19.

Il gruppo di riferimento riceverà:

Bolo endovenoso di metilprednisolone di 10 mg/kg (max. 1g) nei giorni 1, 2 e 3, quindi 1 mg/kg/die per 1 settimana e 0,75 mg/kg/die per 1 settimana, quindi 0,5 mg/kg/die per 1 settimana e 0,25 mg/kg/die per 1 settimana e 0,125 mg/kg/giorno fino al giorno 90. Passare al prednisone orale non appena la via orale è disponibile.

Altre procedure aggiunte dalla ricerca:

Prelievo di sangue per biomarcatori seriali di lesioni polmonari sieriche, determinazione dei fibrociti e misurazioni degli anticorpi circolanti

Rischi aggiunti dalla ricerca: C Numero di soggetti scelti: 40 Numero di centri: 17

Periodo di ricerca:

Periodo di inclusione: 36 mesi Durata della partecipazione: un anno

• Periodo massimo tra la selezione e l'inserimento: 3 giorni
• Periodo di trattamento: 90 giorni
• Periodo di follow-up: 1 anno +/- 2 settimane
• Periodo di ricerca totale: 48 mesi